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Projet N°3 : interaction entre structure du noyau cellulaire, stress oxydatif et réparation de l'ADN – Dr Pascale BERTRAND - CEA - 140 000 € - 3 ans

logo ceaLes dernières découvertes à propos de la protéine ATM montrent qu'elle n'est pas impliquée seulement dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN, mais aussi dans la réponse des cellules aux radicaux libres (le stress oxydatif - cf rayonnements- ), qui perturbent la structure du noyau de la cellule et son vieillissement. Des essais cliniques ont déjà essayé de mesurer les effets de l'administration d'antioxydants sur des patients atteints d'ataxie télangiectasie, mais sans en connaître les mécanismes. C'est ce que propose cette étude à partir des dernières connaissances. Ses objectifs sont de comprendre  :

  • les fonctions d'ATM dans la réponse aux radicaux libres et dans le vieillissement
  • les conséquences moléculaires d'une augmentation des radicaux libres dans les cellules AT
  • les répercutions de cette augmentation sur les symptômes de l'AT, en particulier l'ataxie

Les résultats de cette étude devraient permettre d'identifier des cibles pour de nouveaux traitements des symptômes de l'ataxie télangiectasie.

Résultats intermédiaires 2014


L'équipe de Pascale Bertrand a découvert une explication à l'augmentation très importante du stress oxydant dans les cellules des patients atteints d'AT, facteur qui altère considérablement ces cellules. Cela pourrait permettre une approche pharmacologique basée sur l'utilisation d'antioxydants destinée à améliorer le devenir de ces patients (à noter que l'emploi d'antioxydants est également une voie envisagée par les Américains, mais sans réel support de connaissances de leur côté pour l'instant)
Elle a aussi identifié une protéine impactée par ce stress oxydant trop fort ayant une forte influence sur l'instabilité génétique observée dans la maladie: une autre cible potentielle pour un traitement en vue de ralentir, voire stopper l'évolution de la maladie, notamment au plan neurologique.

Résultats intermédiaires 2015


Le projet financé par AT-Europe reposait initialement sur 2 découvertes des 2 partenaires du projet. D’une part, l’équipe 1 a montré que l’augmentation des radicaux libres (ROS) associée aux maladies de réparation de l’ADN, et principalement l’ataxie télangiectasie (AT), perturbait la lamine B1, la structure de l’enveloppe nucléaire, et la sénescence (vieillissement des tissus).
L’équipe 2 a identifié des patients ayant des formes atypiques d’AT (sans ataxie) associées à des mutations d’ATM qui pourraient altérer la réparation de l’ADN sans perturber le stress oxydant.

Le but de ce projet était de comprendre les fonctions d’ATM dans la régulation des radicaux libres (ROS), les conséquences cellulaires de l’augmentation de ces ROS dans l’AT et le rôle de cette dérégulation dans le syndrome AT, en particulier sur l’ataxie.
Cette compréhension pourrait permettre d’explorer la place des mutations hypomorphes d’ATM (celles qui diminuent ses fonctions) dans cette pathologie et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les patients AT.

Une première partie du projet a mis en évidence l’importante accumulation dans le cytoplasme (le contenu de la cellule) de radicaux libres (ROS) chez les enfants atteints de la forme classique de l’AT (caractérisée par un syndrome cérébelleux apparaissant dans la petite enfance), par rapport à celle de malades présentant une forme atypique de l’AT.

Il a été montré cette année que, lorsque la protéine ATM est présente, sous l’effet d’un stress oxydant, elle s’accumule dans le cytoplasme des cellules et interagit avec une protéine régulatrice de la défense antioxydante (OXR1). A l’inverse, la perte d’ATM (comme dans l’AT) ou d’OXR1 aboutit à une élévation du niveau de ROS et à la mort cellulaire.
Ceci confirme d'éventuelles possibilités thérapeutiques selon une approche pharmacologique basée sur l’utilisation d’antioxydants, notamment pour les formes atypiques de l’AT.

Il a également été confirmé qu’un niveau élevé de ROS avait un retentissement sur l’un des composés de la membrane du noyau des cellules, la lamine B1, affectant la structure de l’enveloppe nucléaire mais aussi la stabilité de l’ADN. Pour ce dernier point, une interaction a été découverte entre la lamine B1 et une autre protéine bien connue dans la réponse aux dommages de l’ADN, 53BP1 (cf ATM: Contrôleur d'ADN), laquelle entraîne normalement la mort cellulaire lorsque ces dommages sont trop importants. Cela pourrait expliquer pourquoi, dans l’AT, des cellules présentant de tels dommages restent en vie et même se multiplient.

C’est l’objet du travail de l’année à venir avec, à la clé, de nouvelles possibilités thérapeutiques. Les découvertes réalisées font l’objet de deux publications actuellement en préparation ou soumises à des revues scientifiques.

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En cas d'urgence en France, présentez tout de suite cette fiche au médecin (élaboration coordonnée par Orphanet).

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En cas d'urgence dans un pays non francophone, c'est cette fiche qu'il faut présenter au médecin ( site de l'association américaine ATCP).

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Toutes les références

Tous les guides parus sur l'AT dans le monde.

Etudes ouvertes aux familles

CEREDIH

La base de données française tenue par le CEREDIH, partenaire privilégié d'ATEurope, renferme probablement les données médicales les plus complètes au monde et toutes les mutations génétiques des personnes françaises atteintes d'AT. Parlez-en à vos médecins!

La base de données française

CURIE

Dans le cadre de la recherche d'un lien entre cancer du sein et gène ATM, l'étude CoF-AT de l'institut Curie rassemble des données sur les femmes hétérozygotes pour ce gène, c'est-à-dire porteuses saines d'une copie déficiente du gène comme peuvent l'être les mamans des enfants atteints d'AT et d'autres membres de leur famille. Faites-vous connaître!

Étude CoF-AT
de
l'institut Curie

Global AT family data project

ATCP aux USA vient de mettre en place une base de données mondiale liée à l'AT. Complémentaire de celle du CEREDIH, elle permet aux familles concernées de transmettre des données qui n'étaient pas recueillies jusque là, comme les imageries de type IRM ou scanner ou des informations liées aux aptitudes, au comportement ou encore à l'alimentation, etc. Parallèlement, un programme de recueil de 500 génomes complets est mis en place. Vous pouvez participer!

La base mondiale des autres données

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