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Influence des cassures double-brin de l'ADN de l'activité normale du système immunitaire et des neurones sur les symptômes de l'AT et d'autres maladies – Pr Jean-Pierre de Villartay - 165 000 € - 3 ans

L Institut Imagine

Il s’agit de tester une hypothèse physiopathologique originale de l’AT : le rôle d’un nouveau mécanisme « activity-induced » (induit par l'activité normale de l'organisme) de cassures double brins de l’ADN, mis en évidence chez la souris au niveau neurologique. Il serait étudié dans le système immunitaire et le système nerveux de souris invalidées pour ATM (souris KO), ce qui pourrait constituer une explication de la déficience à la fois immunitaire et neurologique dans l'AT.

De plus, un modèle cellulaire humain sera obtenu à partir de fibroblastes de patients AT différenciés en neurones.

L’une des premières applications sera de développer un marqueur d’anomalie de la réparation des cassures double-brin de l’ADN dans les lymphocytes T. Ce marqueur d’anomalie de réparation de l’ADN sera exploré dans d’autres déficits immunitaires.

Le projet est original, novateur et conduit par une équipe experte dans le domaine. Il est noté que le projet s’inscrit dans un projet plus vaste avec d’autres financements.

Les résultats de cette étude devraient permettre d'identifier des cibles pour de nouveaux traitements des symptômes de l'ataxie télangiectasie.

 

Résultats intermédiaires 2017


"PROMIDIS Alpha: un test diagnostic précoce de l’ATAXIE TÉLANGIECTASIE

La protéine ATM est un des acteurs majeurs des voies de réponses aux dommages de l’ADN. Les patients avec Ataxie Télangiectasie (AT) porteurs de mutations du gène ATM sont affectés de façon progressive au niveau de leur système nerveux central et de leur système immunitaire. Pour une bonne prise en charge de leur déficit immunitaire, le diagnostic doit être posé le plus rapidement possible alors que les symptômes peuvent-être d’apparition relativement tardive.

Nous avons développé un bio marqueur, PROMIDIS Alpha, basé sur l’analyse du répertoire des récepteurs antigéniques (TCR) exprimés par les lymphocytes T du sang périphérique. L’analyse d’une série de 31 patients AT a permis de mettre en évidence une signature particulière de ce marqueur par comparaison avec d’autres pathologies du système immunitaire ainsi que d’individus contrôles.
Ce bio marqueur, très robuste puisqu’il détecte 100% des patients et aucun individu contrôle, est facile à mettre en oeuvre et permet donc d’orienter très précocement (avant l’apparition de troubles neurologiques et/ou immunitaires) vers un diagnostic moléculaire de mutation du gène ATM. Il devrait donc faciliter l’identification et la prise en charge des patients AT.

La pathologie AT s’apparente sur certains aspects à une maladie neurodégénérative. Nous faisons l’hypothèse que des lésions programmées de l’ADN qui interviennent durant l’activité neuronale pourraient être mal réparées dans le contexte de mutations d’ATM. Nous allons tester cette hypothèse sur des cultures primaires de neurones murins provenant de souris ATM KO. Nous allons tout d’abord localiser précisément les sites de dommages de l’ADN après activation des neurones in vitro puis comparer la réparation de ces dommages dans un contexte wt et ATM KO."

Pr Jean-Pierre de Villartay

 

Agenda

 

Guides

Urgences (Fr)

En cas d'urgence en France, présentez tout de suite cette fiche au médecin (élaboration coordonnée par Orphanet).

Urgences (US)

En cas d'urgence dans un pays non francophone, c'est cette fiche qu'il faut présenter au médecin ( site de l'association américaine ATCP).

Au diagnostic

Un petit guide pour faire face à l'annonce de la maladie.

Toutes les références

Tous les guides parus sur l'AT dans le monde.

Etudes ouvertes aux familles

CEREDIH

La base de données française tenue par le CEREDIH, partenaire privilégié d'ATEurope, renferme probablement les données médicales les plus complètes au monde et toutes les mutations génétiques des personnes françaises atteintes d'AT. Parlez-en à vos médecins!

La base de données française

CURIE

Dans le cadre de la recherche d'un lien entre cancer du sein et gène ATM, l'étude CoF-AT de l'institut Curie rassemble des données sur les femmes hétérozygotes pour ce gène, c'est-à-dire porteuses saines d'une copie déficiente du gène comme peuvent l'être les mamans des enfants atteints d'AT et d'autres membres de leur famille. Faites-vous connaître!

Étude CoF-AT
de
l'institut Curie

Global AT family data project

ATCP aux USA vient de mettre en place une base de données mondiale liée à l'AT. Complémentaire de celle du CEREDIH, elle permet aux familles concernées de transmettre des données qui n'étaient pas recueillies jusque là, comme les imageries de type IRM ou scanner ou des informations liées aux aptitudes, au comportement ou encore à l'alimentation, etc. Parallèlement, un programme de recueil de 500 génomes complets est mis en place. Vous pouvez participer!

La base mondiale des autres données

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