Le 25 septembre 2014 s'est tenu dans les locaux d'Imagine (Institut pour les Maladies Génétiques) à Necker le 3e conseil scientifique d'ATEurope. Ce fut l'occasion de faire le point sur le développement d'ATEurope, sur ses relations avec le monde scientifique, sur les avancées des projets qu'ATEurope finance et, à partir d'un échange que nous avons eu avec l'association américaine ATCP, sur les perspectives futures de la recherche et la définition d'un nouvel appel à projets.

ATEurope


Après quatre ans d'existence, ATEurope se développe doucement, mais sûrement, en tout cas en ligne avec sa feuille de route :

Objectifs atteints


Objectifs visés


institut imagine necker interieur

Les programmes scientifiques de notre premier appel à projets


Projet n°1: Cohorte nationale prospective des patients atteints d'ataxie télangiectasie
Avec plus de 500 items renseignés par patient, avec la codification génétique de chaque anomalie du gène ATM pour chacun d'eux, c'est la base de donnée la plus complète au monde sur la maladie. Grâce à l'implication du Dr Nizar Mahlaoui et de son équipe, elle a permis à plusieurs groupes de recherches de mener ou de collaborer à des travaux, notamment :

Projet N°2 : Exploitation de la cohorte nationale pour une meilleure prise en charge des cancers
A partir de la base de données ci-dessus et de 31 échantillons de tissus qu'elle a rassemblés, l'équipe du Pr Suarez au sein du CEREDIH a réalisé dans un premier temps le plus important travail de description des cancers du sang dans l'ataxie télangiectasie jusqu'à lors.
Ayant reçu un accueil très favorable lors d'un congrès mondial à Boston en 2013, les premiers résultats ont été acceptés pour publication dans la plus grande revue internationale de la spécialité ("Journal of Clinical Oncology"). La suite de ce premier travail est en cours et devrait également être publiée dans des revues médicales de haut rang. L'objectif poursuivi est d'optimiser le traitement de ces cancers.
La seconde partie du travail à venir est de déterminer l'influence du virus de la mononucléose (Epstein Barr Virus) dans l'apparition de ces cancers.

Projet N°3 : interaction entre structure du noyau cellulaire, stress oxydatif et réparation de l'ADN
L'équipe de Pascale Bertrand a découvert une explication à l'augmentation très importante du stress oxydant dans les cellules des patients atteints d'AT, facteur qui altère considérablement ces cellules. Cela pourrait permettre une approche pharmacologique basée sur l'utilisation d'antioxydants destinée à améliorer le devenir de ces patients (à noter que l'emploi d'antioxydants est également une voie envisagée par les Américains, mais sans réel support de connaissances de leur côté pour l'instant)
Elle a aussi identifié une protéine impactée par ce stress oxydant trop fort ayant une forte influence sur l'instabilité génétique observée dans la maladie: une autre cible potentielle pour un traitement en vue de ralentir, voire stopper l'évolution de la maladie, notamment au plan neurologique.

Compte tenu de la grande qualité du travail accompli sur chacun de ces trois projets, aucune objection n'a été émise contre le versement des deuxièmes tranches de subventions

Philosophie : outils – symptômes – thérapie complète


La philosophie d'ATEurope vis-à-vis de la recherche a toujours été la suivante :

Préalablement à ce conseil scientifique, un échange particulièrement riche a été établi avec Cynthia Rothblum, la coordinatrice scientifique d'ATCP. Il a permis à cette réunion de balayer l'ensemble des sujets actuels de la recherche dans l'AT et surtout de confirmer que l'approche des Américains vis-à-vis de la recherche est identique à la nôtre.

Les outils: les données


Pour bien chercher, il faut savoir où chercher. Le point de départ de toute recherche scientifique est d'avoir des données. Encore une fois, la base de données du CEREDIH est la plus complète. Dans les souhaits exprimés par Cynthia Rothblum d'ATCP, il y a:

Enfin, afin que les chercheurs puissent prendre connaissance de l'existence de nos outils, il est bon d'en faire la publicité. Ceci est fait lors de meetings internationaux ou dans les publications scientifiques. Le docteur Nizar Mahlaoui (CEREDIH) sera d'ailleurs avec nous au prochain congrès sur la recherche clinique aux Pays-Bas.

Les autres outils


 Les outils et la collaboration internationale


Pour différentes raisons, une collaboration internationale est toujours compliquée à mettre en œuvre. La mise en commun des données est une bonne approche, mais elle n'est pas non plus aisée (cf. ci-dessous). Il a donc été convenu d'ouvrir la base de donnée du CEREDIH aux pays qui souhaitent l'intégrer. La situation actuelle est la suivante :

Les réseaux de spécialistes


Sous l'impulsion récente de Madame Rodary, nous avons relancé l'idée selon laquelle il faudrait avoir un ou deux professionnels de santé référent pour chaque spécialité concernant l'ataxie télangiectasie. En réalité, pour la partie médecine, ces professionnels sont connus du CEREDIH mais leurs noms et coordonnées n'ont pas été publiées jusqu'à lors. Un travail doit être réalisé en ce sens. Ce sera un peu plus long pour la partie paramédicale où ce référencement n'existe pas.

Les meetings internationaux


Il existe actuellement trois types de rencontres internationales sur l'ataxie télangiectasie et le gène ATM :

  1. ATW ou Ataxia Telangiectasia Workshop: meeting international plus particulièrement porté sur le gène ATM. ATEurope n'y a jamais assisté.
  2. AT Clinical Resarch Conference: meeting international centré sur la recherche clinique et la prise en charge. ATEurope a assisté aux première et deuxième éditions à Francfort et Cambridge et sera présent à la quatrième aux Pays-Bas à la mi-novembre 2014. L'association anglaise AT Society y est très impliquée.
  3. Des conférences internationales par thèmes sous l'impulsion des Américains d'ATCP

Nous avons envisagé un moment d'organiser un meeting de la deuxième catégorie cette année, mais nous avons dû renoncer devant la facture : entre 30 et 40 000€! De plus, ces grandes réunions n'apparaissent pas comme des séances de travail mais seulement des présentations. Autrement dit, il n'en sort généralement aucune recommandation.

Après avoir pris les avis de notre comité scientifique, il apparaît que la formation de groupes de travail se réunissant en comité restreint est sans doute la formule la plus efficace. De plus, elle est à notre portée financière. Nous réfléchissons à une initiative de ce genre afin de la proposer aux Pays-Bas en novembre.

Les thérapies géniques


Nous avons posé clairement la question de savoir si on était arrivé à un niveau de connaissances scientifiques suffisant pour qu'une solution radicale de type thérapie génique soit envisageable. Et la réponse est malheureusement : « pas encore !».

En la matière en effet, trois difficultés majeures se présentent :

  1. Il faut trouver le vecteur qui pourra amener le gène réparé dans toutes les cellules de l'organisme. Deux équipes américaines y travaillent actuellement spécifiquement pour l'AT, mais de nombreuses autres mènent des recherches similaires pour bien d'autres maladies, comme Philippe Moullier de notre comité scientifique.
  2. Pour une maladie comme l'ataxie télangiectasie où nombre de cellules sont affectées par le gène déficient, il est difficile d'estimer quels pourraient être les dégâts engendrés par le rétablissement soudain de la fonction du gène ATM
  3. Certains dommages déjà présents ne seront pas réparés par le rétablissement des fonctions du gène ATM, par exemple pour les cellules de Purkinje dans le cervelet qui jouent un grand rôle dans le contrôle des mouvements. Il faudra les remplacer. Or, ce sont de gros neurones assez complexes. A l'heure actuelle, s'il est possible de refaire des neurones simples à partir de cellules souches et de les connecter, ce qui a déjà été fait en laboratoire sur des cellules AT, il n'est pas encore possible d'envisager de faire de même avec les cellules de Purkinje.

En bref, les thérapies géniques progressent mais les techniques disponibles actuellement ne permettent pas de les utiliser encore pour l'ataxie télangiectasie. Cependant, la recherche avance vite en la matière et soyez assurés que nous veillons à tout progrès réalisé.

Erydex


Vous le savez peut-être, la société privée italienne Erydel propose au monde entier la participation des patients atteints d'AT à un essai de phase 3, dernière phase avant approbation. Le principe de ce programme Erydex est d'injecter mensuellement par l'intermédiaire de globules rouges de faibles doses d'un corticoïde, la dexaméthasone, pour améliorer les fonctions neurologiques des patients. La réaction de nos scientifiques face à la méthode très critiquable de conduite des différents essais jusqu'à lors et face à la dangerosité de ce produit a été une nouvelle fois unanime: trop approximatif et trop risqué à moyen/long terme.

En l'état actuel des choses, le comité scientifique ne souhaite pas que la France participe à la mise en place d'un tel essai sur son territoire. Ceci ne constitue pas une interdiction et certains médecins français pourraient avoir un avis divergent. Les familles qui souhaiteraient suivre ce programme pourraient le faire auprès d'eux ou dans un pays qui l'autoriserait.

Il faut savoir que les Américains étudient actuellement la faisabilité de cet essai. Nous restons en contact avec eux et d'autres pays sur le sujet. Attention cependant au discours de certains médecins italiens que nous considérons trop impliqués pour être totalement objectifs. En effet, des intérêts privés sont désormais en jeu et leur priorité pourrait ne pas être directement de soigner l'AT mais de valider la méthode de diffusion du produit, laquelle apparaît très intéressante pour beaucoup de pathologies.

Le rôle d'ATEurope est bien de vous donner un maximum d'éléménts sur ce programme pour que vous, les familles, puissiez prendre votre décision en connaissance de cause. Nous attirons juste votre attention sur le fait que TOUS les médecins de notre comité scientifique se sont montrés dubitatifs face à la démarche scientifique et que des pays comme les USA ou le Royaume Uni réfléchissent encore au problème posé.

Nul doute que Erydel, qui sponsorise en partie le prochain meeting aux Pays-Bas, fera parler de lui encore prochainement...

Projet familial chez vos proches


Certaines personnes dans l'entourage d'un patient atteint d'ataxie télangiectasie peuvent se poser la question de savoir si elles sont porteuses saines (hétérozygotes) d'une des copies déficientes du gène ATM présente dans la famille. Cette question peut devenir prépondérante si la personne veut avoir un enfant. Dans ce cas, la chance d'avoir un enfant atteint d'ataxie télangiectasie avec un conjoint issu de la population générale est d'environ 1/800 (à comparer à 1/200 pour la mucoviscidose et 1/30 pour la trisomie 21).

La question peut alors se poser de faire établir le génotype du conjoint avant la conception. Le laboratoire du Pr Stoppa-Lyonnet et le laboratoire français qui réalise cet examen pour l'ataxie télangiectasie. D'autres sont susceptibles de le faire, mais pas de connaître les paramètres à rechercher. C'est la raison pour laquelle il faut se rapprocher de l'Institut Curie en priorité.

Cet examen coûte entre 500 et 1000 euros mais n'est pas remboursé par la sécurité sociale. Il se pourrait en revanche qu'il le soit par votre mutuelle qui aura certainement alors besoin de l'ordonnance d'un médecin. N'hésitez pas à vous renseigner.

A noter que les femmes ayant un lien de parenté direct avec une personne atteinte d'ataxie télangiectasie peuvent bénéficier de ce test gratuitement dans le cadre de l'étude CoF-AT sur les cancers du sein.

Définition du prochain appel à projets


Constatant qu'une des principales limitations à la progression de la recherche sur l'AT est le manque d'un certain nombre d'outils biologiques , il a été décidé que le prochain appel à projets favoriserait l'approche expérimentale par des modèles animaux ou cellulaires, y compris les cellules souches, modèles qui restent à créer. Il devrait être lancé début 2015.

Conclusion


Une fois encore, ce conseil a été extrêmement riche comme vous pouvez le constater. ATEurope continue d'avancer dans sa démarche scientifique, la cohérence de celle-ci étant assurée par notre comité dont je remercie les membres pour leur très forte implication. C'est une chance extraordinaire que de les avoir à nos côtés.

La première phase de l'existence d'ATEurope, celle de la crédibilité dans les deux mondes scientifique et associatif, est maintenant terminée. La seconde commence, divisée en deux parties:

La recherche avance. Aidons-la !!!