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Le 25 septembre 2014 s'est tenu dans les locaux d'Imagine (Institut pour les Maladies Génétiques) à Necker le 3e conseil scientifique d'ATEurope. Ce fut l'occasion de faire le point sur le développement d'ATEurope, sur ses relations avec le monde scientifique, sur les avancées des projets qu'ATEurope finance et, à partir d'un échange que nous avons eu avec l'association américaine ATCP, sur les perspectives futures de la recherche et la définition d'un nouvel appel à projets.

ATEurope


Après quatre ans d'existence, ATEurope se développe doucement, mais sûrement, en tout cas en ligne avec sa feuille de route :

  • Sa structure opérationnelle et bénévole est pratiquement en place : outre le président et la secrétaire générale, le fonds s'est renforcé d'une personne s'occupant des événements, d'une autre s'occupant des mécènes et deux informaticiens, tous proches de l'AT.
  • Ses ressources financières augmentent chaque année :
    • Multiplication des événements du fait de l'augmentation du nombre de familles qui s'investissent.
    • Montée en puissance des événements locaux.
  • Son site Internet d'information aux familles est fonctionnel, vivant et propose des fonctions équivalentes à un Facebook sécurisé.

Objectifs atteints


  • Le financement par ATEurope de ses trois premiers programmes de recherche a été plus rapide que prévu. Il devrait être bouclé à la fin de l'année 2014, ce qui autorise le lancement d'un nouvel appel à projets.
  • Pour le fonctionnement d'ATEurope, un noyau actif et dynamique de familles permet désormais de faire fonctionner le fonds de dotation de manière efficace. Néanmoins, un gain important en rapidité est attendu par l'implication espérée d'un maximum de familles.
  • Des contacts réguliers ont été établis avec les principales organisations internationales, notamment anglaises et américaines. Une partie de cette réunion a d'ailleurs tourné autour des collaborations internationales à partir d'un e-mail très complet envoyé par la responsable scientifique d'ATCP, Cynthia Rothblum. Nos bonnes relations permettent d'envisager des synergies à l'avenir.

Objectifs visés


  • Fédérer toutes les familles françaises: un rapprochement avec l'APRAT est envisagé sur la base de projets communs, ceux-ci restant à définir.
  • Trouver des mécènes institutionnels: c'est finalement l'objet d'un fonds de dotation. Avec le financement de nos premiers projets, nous avons maintenant la crédibilité nécessaire.
  • Augmenter notre implication dans la partie scientifique et médicale: vulgarisation et diffusion de l'information seront au centre de nos préoccupations.
    La grand-mère d'une de nos enfants, Madame Rodary, médecin retraité, souhaite apporter son énergie. Elle proposait d'éditer un livret d'information initiale qui serait distribué lors de la confirmation génétique de la maladie. Néanmoins, la littérature disponible sur la prise en charge de l'ataxie télangiectasie à destination des familles et des médecins est déjà abondante et les informations présentes en grande majorité sur le site Internet d'ATEurope ou celui du CEREDIH. Il a donc été convenu qu'un support indiquant les liens disponibles et utiles pourrait convenir, quitte à remodeler un peu l'ergonomie des moyens existants.
  • Collaborer plus étroitement avec le CEREDIH, mais aussi avec les autres entités françaises et étrangères.
  • Développer un réseau médical et paramédical et de professionnels référents en France d'une part, en Europe d'autre part, voire dans le monde; ceci en s'appuyant sur la partie communautaire du site Internet
  • Lancer un nouvel appel à projets
institut imagine necker interieur

Les programmes scientifiques de notre premier appel à projets


Projet n°1: Cohorte nationale prospective des patients atteints d'ataxie télangiectasie
Avec plus de 500 items renseignés par patient, avec la codification génétique de chaque anomalie du gène ATM pour chacun d'eux, c'est la base de donnée la plus complète au monde sur la maladie. Grâce à l'implication du Dr Nizar Mahlaoui et de son équipe, elle a permis à plusieurs groupes de recherches de mener ou de collaborer à des travaux, notamment :

  • Un travail relatif à l'étude des lymphocytes T des patients atteints d'ataxie télangiectasie dont l'objet est la mise en place d'un test simple et rapide qui pourrait permettre un premier dépistage des patients susceptibles d'être atteints d'AT et éventuellement être utilisé pour dépister d'autres maladies de la réparation de l'ADN.
  • La publication dans une grande revue internationale ("Neurology") de la description d'un phénotype AT adulte en collaboration avec l'équipe de la Pitié-Salpêtrière et du CHRU de Strasbourg
  • La publication par une équipe de Necker dans une grande revue internationale de microbiologie ("Clinical Microbiological and Infection") d'un article concernant l'association entre une souche vaccinale de la rubéole et des granulomes cutanés l'on observe chez certains patients atteints d'ataxie télangiectasie et d'autres déficits immunitaires héréditaires
  • La mise en place d'un parcours de soins multidisciplinaires pour les adolescents et jeunes adultes atteints d'AT entre l'hôpital Necker et l'hôpital Pitié-Salpêtrière

Projet N°2 : Exploitation de la cohorte nationale pour une meilleure prise en charge des cancers
A partir de la base de données ci-dessus et de 31 échantillons de tissus qu'elle a rassemblés, l'équipe du Pr Suarez au sein du CEREDIH a réalisé dans un premier temps le plus important travail de description des cancers du sang dans l'ataxie télangiectasie jusqu'à lors.
Ayant reçu un accueil très favorable lors d'un congrès mondial à Boston en 2013, les premiers résultats ont été acceptés pour publication dans la plus grande revue internationale de la spécialité ("Journal of Clinical Oncology"). La suite de ce premier travail est en cours et devrait également être publiée dans des revues médicales de haut rang. L'objectif poursuivi est d'optimiser le traitement de ces cancers.
La seconde partie du travail à venir est de déterminer l'influence du virus de la mononucléose (Epstein Barr Virus) dans l'apparition de ces cancers.

Projet N°3 : interaction entre structure du noyau cellulaire, stress oxydatif et réparation de l'ADN
L'équipe de Pascale Bertrand a découvert une explication à l'augmentation très importante du stress oxydant dans les cellules des patients atteints d'AT, facteur qui altère considérablement ces cellules. Cela pourrait permettre une approche pharmacologique basée sur l'utilisation d'antioxydants destinée à améliorer le devenir de ces patients (à noter que l'emploi d'antioxydants est également une voie envisagée par les Américains, mais sans réel support de connaissances de leur côté pour l'instant)
Elle a aussi identifié une protéine impactée par ce stress oxydant trop fort ayant une forte influence sur l'instabilité génétique observée dans la maladie: une autre cible potentielle pour un traitement en vue de ralentir, voire stopper l'évolution de la maladie, notamment au plan neurologique.

Compte tenu de la grande qualité du travail accompli sur chacun de ces trois projets, aucune objection n'a été émise contre le versement des deuxièmes tranches de subventions

Philosophie : outils – symptômes – thérapie complète


La philosophie d'ATEurope vis-à-vis de la recherche a toujours été la suivante :

  • Privilégier toute piste sérieuse ayant pour objectif un traitement total de la maladie ataxie télangiectasie. Nous verrons un peu plus loin que la science n'est malheureusement pas encore prête.
  • À défaut du premier point:
    • Fournir tous les outils nécessaires pour faciliter et accélérer le travail des chercheurs
    • Soutenir toute piste sérieuse susceptible de traiter, sans risque supplémentaire pour les patients, un ou plusieurs des symptômes de l'AT

Préalablement à ce conseil scientifique, un échange particulièrement riche a été établi avec Cynthia Rothblum, la coordinatrice scientifique d'ATCP. Il a permis à cette réunion de balayer l'ensemble des sujets actuels de la recherche dans l'AT et surtout de confirmer que l'approche des Américains vis-à-vis de la recherche est identique à la nôtre.

Les outils: les données


Pour bien chercher, il faut savoir où chercher. Le point de départ de toute recherche scientifique est d'avoir des données. Encore une fois, la base de données du CEREDIH est la plus complète. Dans les souhaits exprimés par Cynthia Rothblum d'ATCP, il y a:

  • Une base mondiale d'identification de patients pour des essais, a priori plus simple qu'une base du type de celle du CEREDIH. Compte tenu de tous les éléments qu'elle contient, il est cependant aisé d'en extraire une base plus simple. Le CEREDIH a d'ailleurs répondu à une sollicitation européenne en ce sens l'année dernière.
  • Une base mondiale des génomes de tous les patients (cartes génétiques et localisation des anomalies sur le gène ATM), ce que même les Américains n'ont pas. Là encore, grâce au laboratoire de Dominique Stoppa Lyonnet, présidente de notre comité scientifique, la France est la seule au monde à disposer de cet outil.

Enfin, afin que les chercheurs puissent prendre connaissance de l'existence de nos outils, il est bon d'en faire la publicité. Ceci est fait lors de meetings internationaux ou dans les publications scientifiques. Le docteur Nizar Mahlaoui (CEREDIH) sera d'ailleurs avec nous au prochain congrès sur la recherche clinique aux Pays-Bas.

Les autres outils


  • Il a été à un moment envisagé de constituer une banque de tissus/cellules. Cela fait toujours partie des réflexions mais n'apparaît plus prioritaire. En effet, le coût est important pour une utilisation qui sera sans doute sporadique. De plus, des échantillons existent déjà et peuvent répondre aux demandes ponctuelles des équipes de recherches. C'est d'ailleurs ainsi que le travail du Pr Felipe Suarez a été réalisé (projet n°2).
  • ATCP (USA) nous a fait part de leur intérêt pour des essais utilisant le criblage, à savoir la mesure de l'impact de produits existants de la pharmacologie sur des modèles de cellules AT, en utilisant des robots susceptibles de traiter des milliers de tubes à essai simultanément. C'est ce qu'a essayé aux États-Unis l'équipe de Richard Gatti sur une famille particulière de molécules (plusieurs dizaines de milliers). De tels outils robotisés existent bien sûr en France (ITAV, Généthon, ... ) et seraient relativement aisément accessibles. La difficulté en revanche est:
    • d'identifier et de produire les cellules AT appropriées (celles qui sont susceptibles de nous apprendre quelque chose). C'est aussi un centre d'intérêt d'ATCP.
    • de constituer les bibliothèques de produits susceptibles d'avoir une action

 Les outils et la collaboration internationale


Pour différentes raisons, une collaboration internationale est toujours compliquée à mettre en œuvre. La mise en commun des données est une bonne approche, mais elle n'est pas non plus aisée (cf. ci-dessous). Il a donc été convenu d'ouvrir la base de donnée du CEREDIH aux pays qui souhaitent l'intégrer. La situation actuelle est la suivante :

  • Au niveau européen, le CEREDIH a décidé dès le départ de fournir ses données à l'ESID. Mais des difficultés apparaissent:
    • Ces deux organismes traitent essentiellement des déficits immunitaires, les autres pays rassemblant plutôt leurs données sous l'égide d'organismes proches de la neurologie. Ceci est dû au fait que le CEREDIH s'est trouvé être le plus apte à recueillir les données au moment de la constitution de la base de données.
    • Peu de pays, y compris en immunologie, jouent le jeu en communicant leurs données à l'ESID, malgré des demandes répétées. C'est un sujet que nous voulons mettre sur la table à Nijmegen en novembre.
  • Au niveau mondial, concernant spécifiquement la neurologie :
    • Une échelle d'évaluation des troubles neurologiques dans l'AT est en cours d'élaboration par les Anglo-Saxons. Problème: une échelle internationalement reconnue fait déjà référence pour toutes les ataxies, l'échelle SARA. Nous allons donc nous renseigner sur le contenu de ce travail en cours
    • Concernant la définition de critères et de groupes pour d'éventuels essais cliniques en neurologie (un des objectifs d'ATCP: cf ci-dessus), un consortium, l' Ataxia Study Group, est déjà en place et ouvert à toute collaboration.
    • Un programme anglais basé sur des IRM du cerveau nommé CATNAP est en cours. Il a été évoqué la possibilité d'y participer. Cependant, par analogie avec un programme français similaire sur sept ans concernant une autre ataxie, on peut redouter qu'aucun résultat probant n'en sorte
    • Enfin, le réseau international SPATAX coordonné par le Docteur Alexandras DURR, membre de notre comité scientifique, concerne plus spécifiquement la recherche génétique sur les maladies présentant une ataxie. L'AT y est peu représentée.

Les réseaux de spécialistes


Sous l'impulsion récente de Madame Rodary, nous avons relancé l'idée selon laquelle il faudrait avoir un ou deux professionnels de santé référent pour chaque spécialité concernant l'ataxie télangiectasie. En réalité, pour la partie médecine, ces professionnels sont connus du CEREDIH mais leurs noms et coordonnées n'ont pas été publiées jusqu'à lors. Un travail doit être réalisé en ce sens. Ce sera un peu plus long pour la partie paramédicale où ce référencement n'existe pas.

Les meetings internationaux


Il existe actuellement trois types de rencontres internationales sur l'ataxie télangiectasie et le gène ATM :

  1. ATW ou Ataxia Telangiectasia Workshop: meeting international plus particulièrement porté sur le gène ATM. ATEurope n'y a jamais assisté.
  2. AT Clinical Resarch Conference: meeting international centré sur la recherche clinique et la prise en charge. ATEurope a assisté aux première et deuxième éditions à Francfort et Cambridge et sera présent à la quatrième aux Pays-Bas à la mi-novembre 2014. L'association anglaise AT Society y est très impliquée.
  3. Des conférences internationales par thèmes sous l'impulsion des Américains d'ATCP

Nous avons envisagé un moment d'organiser un meeting de la deuxième catégorie cette année, mais nous avons dû renoncer devant la facture : entre 30 et 40 000€! De plus, ces grandes réunions n'apparaissent pas comme des séances de travail mais seulement des présentations. Autrement dit, il n'en sort généralement aucune recommandation.

Après avoir pris les avis de notre comité scientifique, il apparaît que la formation de groupes de travail se réunissant en comité restreint est sans doute la formule la plus efficace. De plus, elle est à notre portée financière. Nous réfléchissons à une initiative de ce genre afin de la proposer aux Pays-Bas en novembre.

Les thérapies géniques


Nous avons posé clairement la question de savoir si on était arrivé à un niveau de connaissances scientifiques suffisant pour qu'une solution radicale de type thérapie génique soit envisageable. Et la réponse est malheureusement : « pas encore !».

En la matière en effet, trois difficultés majeures se présentent :

  1. Il faut trouver le vecteur qui pourra amener le gène réparé dans toutes les cellules de l'organisme. Deux équipes américaines y travaillent actuellement spécifiquement pour l'AT, mais de nombreuses autres mènent des recherches similaires pour bien d'autres maladies, comme Philippe Moullier de notre comité scientifique.
  2. Pour une maladie comme l'ataxie télangiectasie où nombre de cellules sont affectées par le gène déficient, il est difficile d'estimer quels pourraient être les dégâts engendrés par le rétablissement soudain de la fonction du gène ATM
  3. Certains dommages déjà présents ne seront pas réparés par le rétablissement des fonctions du gène ATM, par exemple pour les cellules de Purkinje dans le cervelet qui jouent un grand rôle dans le contrôle des mouvements. Il faudra les remplacer. Or, ce sont de gros neurones assez complexes. A l'heure actuelle, s'il est possible de refaire des neurones simples à partir de cellules souches et de les connecter, ce qui a déjà été fait en laboratoire sur des cellules AT, il n'est pas encore possible d'envisager de faire de même avec les cellules de Purkinje.

En bref, les thérapies géniques progressent mais les techniques disponibles actuellement ne permettent pas de les utiliser encore pour l'ataxie télangiectasie. Cependant, la recherche avance vite en la matière et soyez assurés que nous veillons à tout progrès réalisé.

Erydex


Vous le savez peut-être, la société privée italienne Erydel propose au monde entier la participation des patients atteints d'AT à un essai de phase 3, dernière phase avant approbation. Le principe de ce programme Erydex est d'injecter mensuellement par l'intermédiaire de globules rouges de faibles doses d'un corticoïde, la dexaméthasone, pour améliorer les fonctions neurologiques des patients. La réaction de nos scientifiques face à la méthode très critiquable de conduite des différents essais jusqu'à lors et face à la dangerosité de ce produit a été une nouvelle fois unanime: trop approximatif et trop risqué à moyen/long terme.

En l'état actuel des choses, le comité scientifique ne souhaite pas que la France participe à la mise en place d'un tel essai sur son territoire. Ceci ne constitue pas une interdiction et certains médecins français pourraient avoir un avis divergent. Les familles qui souhaiteraient suivre ce programme pourraient le faire auprès d'eux ou dans un pays qui l'autoriserait.

Il faut savoir que les Américains étudient actuellement la faisabilité de cet essai. Nous restons en contact avec eux et d'autres pays sur le sujet. Attention cependant au discours de certains médecins italiens que nous considérons trop impliqués pour être totalement objectifs. En effet, des intérêts privés sont désormais en jeu et leur priorité pourrait ne pas être directement de soigner l'AT mais de valider la méthode de diffusion du produit, laquelle apparaît très intéressante pour beaucoup de pathologies.

Le rôle d'ATEurope est bien de vous donner un maximum d'éléménts sur ce programme pour que vous, les familles, puissiez prendre votre décision en connaissance de cause. Nous attirons juste votre attention sur le fait que TOUS les médecins de notre comité scientifique se sont montrés dubitatifs face à la démarche scientifique et que des pays comme les USA ou le Royaume Uni réfléchissent encore au problème posé.

Nul doute que Erydel, qui sponsorise en partie le prochain meeting aux Pays-Bas, fera parler de lui encore prochainement...

Projet familial chez vos proches


Certaines personnes dans l'entourage d'un patient atteint d'ataxie télangiectasie peuvent se poser la question de savoir si elles sont porteuses saines (hétérozygotes) d'une des copies déficientes du gène ATM présente dans la famille. Cette question peut devenir prépondérante si la personne veut avoir un enfant. Dans ce cas, la chance d'avoir un enfant atteint d'ataxie télangiectasie avec un conjoint issu de la population générale est d'environ 1/800 (à comparer à 1/200 pour la mucoviscidose et 1/30 pour la trisomie 21).

La question peut alors se poser de faire établir le génotype du conjoint avant la conception. Le laboratoire du Pr Stoppa-Lyonnet et le laboratoire français qui réalise cet examen pour l'ataxie télangiectasie. D'autres sont susceptibles de le faire, mais pas de connaître les paramètres à rechercher. C'est la raison pour laquelle il faut se rapprocher de l'Institut Curie en priorité.

Cet examen coûte entre 500 et 1000 euros mais n'est pas remboursé par la sécurité sociale. Il se pourrait en revanche qu'il le soit par votre mutuelle qui aura certainement alors besoin de l'ordonnance d'un médecin. N'hésitez pas à vous renseigner.

A noter que les femmes ayant un lien de parenté direct avec une personne atteinte d'ataxie télangiectasie peuvent bénéficier de ce test gratuitement dans le cadre de l'étude CoF-AT sur les cancers du sein.

Définition du prochain appel à projets


Constatant qu'une des principales limitations à la progression de la recherche sur l'AT est le manque d'un certain nombre d'outils biologiques , il a été décidé que le prochain appel à projets favoriserait l'approche expérimentale par des modèles animaux ou cellulaires, y compris les cellules souches, modèles qui restent à créer. Il devrait être lancé début 2015.

Conclusion


Une fois encore, ce conseil a été extrêmement riche comme vous pouvez le constater. ATEurope continue d'avancer dans sa démarche scientifique, la cohérence de celle-ci étant assurée par notre comité dont je remercie les membres pour leur très forte implication. C'est une chance extraordinaire que de les avoir à nos côtés.

La première phase de l'existence d'ATEurope, celle de la crédibilité dans les deux mondes scientifique et associatif, est maintenant terminée. La seconde commence, divisée en deux parties:

  • Augmenter notre puissance financière pour nous permettre de multiplier les financements de programmes scientifiques. Maintenant qu'ATEurope est crédible, ce point dépend seulement de la mobilisation de toutes les familles!
  • Accélérer la recherche au travers:
    • Des programmes additionnels que nous serons en mesure de financer
    • De la collaboration et de l'émulation nationale et internationale que nous serons capables de créer. Sur ce dernier point, le congrès international de Nijmegen du 13 au 15 novembre 2014 où nous serons présents sera déterminant.

La recherche avance. Aidons-la !!!

Sur la course Vertigo en 2013 et 2014!
Sur l'Etape du Tour 2014!
Sur la course Vertigo en 2013 et 2014!
1km parcouru sur un tapis=1€! (pendant 2 jours en 2015)
1€ par contrat de vente en 2015 (>1000)!
Pour les Foulées du Tertre depuis 2012!

Organisez votre évènement!

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Urgences (Fr)

En cas d'urgence en France, présentez tout de suite cette fiche au médecin (élaboration coordonnée par Orphanet).

Urgences (US)

En cas d'urgence dans un pays non francophone, c'est cette fiche qu'il faut présenter au médecin ( site de l'association américaine ATCP).

Au diagnostic

Un petit guide pour faire face à l'annonce de la maladie.

Toutes les références

Tous les guides parus sur l'AT dans le monde.

Etudes ouvertes aux familles

CEREDIH

La base de données française tenue par le CEREDIH, partenaire privilégié d'ATEurope, renferme probablement les données médicales les plus complètes au monde et toutes les mutations génétiques des personnes françaises atteintes d'AT. Parlez-en à vos médecins!

La base de données française

CURIE

Dans le cadre de la recherche d'un lien entre cancer du sein et gène ATM, l'étude CoF-AT de l'institut Curie rassemble des données sur les femmes hétérozygotes pour ce gène, c'est-à-dire porteuses saines d'une copie déficiente du gène comme peuvent l'être les mamans des enfants atteints d'AT et d'autres membres de leur famille. Faites-vous connaître!

Étude CoF-AT
de
l'institut Curie

Global AT family data project

ATCP aux USA vient de mettre en place une base de données mondiale liée à l'AT. Complémentaire de celle du CEREDIH, elle permet aux familles concernées de transmettre des données qui n'étaient pas recueillies jusque là, comme les imageries de type IRM ou scanner ou des informations liées aux aptitudes, au comportement ou encore à l'alimentation, etc. Parallèlement, un programme de recueil de 500 génomes complets est mis en place. Vous pouvez participer!

La base mondiale des autres données

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