LOUGHBOROUGH 2025
Conférence sur la recherche clinique

Défis diagnostiques et cas inhabituels/difficiles d'AT

Chair: Asbjorg Pedersen (Oslo University Hospital, Norvège) et Maartje Blom (Leiden University Medical Centre, Pays-Bas)

Michel Willemsen (Radboud University Medical Centre, Pays-Bas) : Le spectre de l'implication neurologique dans l'AT

Depuis la découverte du gène en 1995, il a été établi des différences génotype/phénotype. Mais la frontière reste floue. Conclusions et conséquences:

• Presque tous les patients atteints d’A-T présentent une apparition précoce de symptômes neurologiques.
• Au sein des formes classiques et variantes d’A-T, il ne semble pas y avoir de corrélation entre la gravité de l’atteinte neurologique et non neurologique.
• Faire un pronostic est bien plus difficile que de poser un diagnostic.
• Le traitement doit être hautement personnalisé.
• Définir des critères de résultat appropriés (dans les essais cliniques) est très difficile.

Mirjam Van Der Burg (Leiden University Medical Centre, Pays-Bas) : Le triangle des défis immunologiques de l'identification précoce de l'AT par le dépistage néonatal de la SCID

Le test TREC (T-cell Receptor Excision Circles) est réalisé à la naissance pour détecter les bébés avec un système immunitaire très faible (comme dans les déficits immunitaires sévères, SCID en anglais).

Il arrive que l’AT soit identifiée fortuitement lors du dépistage néonatal par TREC. Mais tous les patients ne sont pas identifiés: il n’y a par exemple aucune indication que les patients atteints d’AT classique avec HIGM (Hyper-IgM : trop d’anticorps IgM, et pas assez des autres (comme IgG ou IgA)) soient spécifiquement identifiés par le dépistage néonatal.

Par ailleurs, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT: transplantation moelle) peut être envisagée, mais avec beaucoup de précaution car les tentatives jusque-là ont généré 50% de mortalité dans les deux ans: le type de conditionnement est apparu important.

Xiao Peng (Children's Hospital at Montefiore, USA) : Paysage génétique de l'AT et considérations pour le diagnostic génomique

Nous avons actuellement très peu de données de corrélation entre le génotype et le phénotype

• Nous ne connaissons pas l’impact de la plupart des mutations du gène ATM sur les caractéristiques moléculaires, cellulaires et cliniques
• Nous ne pouvons pas prédire l’évolution de la maladie chez un patient atteint d’AT simplement à partir de son génotype ATM.
• Nous ne savons pas encore comment utiliser les résultats du dépistage présymptomatique basé sur le séquençage pour prendre en charge les patients.

Nous disposons de directives de classification des variants propres au gène ATM, mais il n’existe pas de cadre solide pour gérer les VUS (variants de signification inconnue)

• Pas de tests fonctionnels multiplexés et standardisés pour évaluer les différentes fonctions du gène ATM
• 1 seul test (phospho-foci clinique dans les lymphocytes) est disponible aux États-Unis pour évaluer la réparation de l’ADN liée à ATM.

Il n’existe actuellement ni traitement définitif ni recommandations de prise en charge consensuelles pour les nombreuses complications cliniques liées à l’AT.

Les ressources en diagnostic et en prise en charge sont inégalement réparties : les personnes à travers le monde — voire même au sein d’un même pays — n’ont clairement pas toutes accès aux mêmes ressources.

Liz McDermott (Nottingham University Hospital NHS Trust, Royaume-Uni) : Déficit immunitaire chez les enfants diagnostiqués dans la petite enfance - expérience récente de la Clinique Nationale AT du Royaume-Uni

Nienke Van Os (Radboud University Medical Centre, Pays-Bas) : Alpha-fœtoprotéine sérique dans l'AT : nouvelles leçons sur un ancien biomarqueur

L'Alpha-fœtoprotéine (AFP) augmente avec l’âge. L'augmentation est plus importante entre 2-12ans puis se stabilise chez les adultes, mais commence par décroître chez les nouveaux nés. Enfin, elle peut être normale chez les variants.

Médecine respiratoire et AT

Chair: Martin Lavin (University of Queensland, Australie) et Rosella Abeti (University College London, Royaume-Uni)

(en ligne) - Sharon McGrath-Morrow (Children's Hospital of Philadelphia, The University of Pennsylvania, USA) : Fonction pulmonaire et marqueurs inflammatoires dans l'AT

Comment optimiser la santé pulmonaire chez les patients atteints d'AT ?

• Suivre régulièrement l'état de santé pulmonaire dès le diagnostic (quel que soit l'âge).
• Vacciner contre les maladies prévenables par vaccination (à l'exception de la rougeole) et vérifier les taux de pneumocoques plus d'une fois.
• Supplémenter avec des gammaglobulines lorsque cela est indiqué.
• Traiter avec des antibiotiques en cas d'infections des voies respiratoires supérieures et inférieures qui ne se résolvent pas d'elles-mêmes, quel que soit le niveau de fièvre - Ex: toux chronique, rhinorrhée chronique, crépitants, etc.
• Surveiller la fonction pulmonaire avec une spirométrie, des MIP (pressions inspiratoires maximales) et des MEP (pressions expiratoires maximales) à partir de l'âge de 6 ans.
• Encourager la force et la bonne posture des membres supérieurs.
• Envisager l'assistance quotidienne pour la toux afin de recruter les petites voies aériennes, en particulier chez ceux atteints de maladies pulmonaires restrictives.
• Envisager une bronchoscopie ou des tests d'expectoration pour diagnostiquer des pathogènes des voies respiratoires inférieures et une thérapie dirigée.
• Envisager une sonde gastrique/NG pour une alimentation complémentaire afin d'optimiser la croissance et la force.

A propos d'inflammation:

• Les individus atteints de la forme classique d'AT (avec déficit immunitaire) sont plus susceptibles de souffrir d'inflammation systémique (réponse inflammatoire qui affecte l'ensemble du corps).
• L'inflammation systémique peut être associée à une fonction pulmonaire réduite et à des maladies malignes.
• Les cibles en aval de l'inflammation pourraient potentiellement être ciblées : telles que IL6 (Interleukine 6, Tocilizumab-IL6R inhibiteur), IL8 (Interleukine 8) et PAI-1 (Inhibiteur de l'activateur du plasminogène de type 1, inhibiteurs Serpine1), en cours d'investigation.
• L'inflammation pulmonaire devrait être minimisée en utilisant des soins de support agressifs.
• Des suppléments tels que l'acide α-lipoïque, etc., pourraient être envisagés pour aider à atténuer l'inflammation et le stress oxydatif dans l'AT.

Yossi Shiloh (Tel Aviv University School of Medicine, Israël) : Symptômes respiratoires dans l'AT : exploration de la connexion entre l'instabilité génomique et la sénescence cellulaire

Ce grand spécialiste de l'AT n'a pas pu assister à la conference du fait des évènements en Israël.

Corrine Gaston (Royal Papworth Hospital, Royaume-Uni) : Évaluation pilote de l'échographie de la déglutition (USES) comme outil de surveillance chez les individus atteints d'AT

La chercheuse a cherché à monitorer la fonction de déglutition avec des ultrasons à la place de rayonnement ionisants, délétères dans l’AT. Si les mesures étaient exploitables, des restrictions subsistent, comme le fait de rester immobile pendant l’examen, rendant leur utilisation pour un suivi de l’évolution de la maladie moins pertinente sans étude complémentaire.

Manuela Lo Bianco (University of Catania, Italie) : Exploration des mesures échographiques pour la fonction diaphragmatique dans l'AT

A l'image du projet précédent, la chercheuse a exploré le potentiel de l'échographie appliquée au diaphragme en partant du constat que les tests qui dépendent de la volonté de l'enfant ne sont pas toujours fiables à cause de ses difficultés de coordination motrice. Ses conclusions sont:

• L'échographie du diaphragme est recommandée comme outil facile à utiliser pour surveiller régulièrement la santé des enfants atteints d'AT
• Les exercices respiratoires paraissent une bonne méthode de traitement.
• L'échographie a permis de constater des améliorations dans le fonctionnement et l'épaisseur du diaphragme de l'enfant.
• Les progrès en force musculaire montrent que les muscles peuvent s'adapter et se renforcer malgré la maladie neurodégénérative.

Perspectives de pertinence clinique

Chair: Malcolm Taylor (Institute of Cancer and Genomic Sciences, University of Birmingham, Royaume-Uni) et Giuliana Giardino (University of Naples 'Federico II', Italie)

Ari Barzilia (Tel Aviv University, Israël) : Le rôle d'un métabolite unique dans l'intégrité et la fonctionnalité cérébelleuses altérées chez les souris déficientes en ATM

Absent du fait des évènements en Israël

Ramsay Bowden (University of Cambridge and Royal Papworth Hospital, Royaume-Uni) : Perspectives de l'analyse des signatures mutationnelles des tumeurs chez les patients AT et les porteurs ATM

Pour comprendre:

Les signatures mutationnelles sont des combinaisons uniques de mutations qui résultent de divers processus de mutation, tels que les erreurs de réplication de l'ADN, l'exposition aux mutagènes, et les anomalies de réparation de l'ADN. Ces signatures sont essentielles pour comprendre les mécanismes de développement des cancers et peuvent être classées en fonction de leur origine et de leur impact. Par exemple, certaines signatures sont associées à des expositions à des cancérogènes, tandis que d'autres peuvent être liées à des anomalies génétiques ou à des facteurs environnementaux. Les analyses de ces signatures aident à identifier des traitements ciblés et à mieux comprendre les interactions entre les mutations et les caractéristiques génomiques des cancers. 

Présentation du chercheur:

L'étude MIDAR cherche à développer des outils génomiques pour guider le traitement et le diagnostic du cancer.

La constitution d'une cohorte plus large nécessitera une collaboration.

Les cancers chez les porteurs d'ATM montrent divers niveaux de perte de l'ATM.

Des signatures mutationnelles distinctes des cancers déficients en ATM n'ont pas encore été identifiées chez les porteurs, mais pourraient être présentes chez les patients atteints d'AT.

Michele Menotta (University of Urbino, Italie) : Expression MiniATM Familiale dans ATTeST : Perspectives moléculaires sur les variantes ATM inhabituelles dans les cellules AT

Pour comprendre:

Les cellules NK, ou cellules tueuses naturelles, sont des lymphocytes du système immunitaire inné qui jouent un rôle crucial dans la défense de l'organisme contre les infections et les tumeurs.

Présentation du chercheur (très complexe):

Le compartiment des cellules NK est maintenu mais redistribué : la fréquence des cellules CD56dim (plus cytotoxiques) est réduite, tandis que celle des cellules CD56bright (immunorégulatrices) et CD56negCD16+ (non conventionnelles, fonction inconnue) augmente.

Le récepteur activateur NKG2D et le point de contrôle immunitaire PD-1 sont respectivement sous- et sur-régulés.

Des niveaux plasmiques élevés d'IL-6 sont associés à des changements phénotypiques dans les cellules NK.

Les ligands solubles pour NKG2D s'accumulent dans le plasma, avec sMICA et sULBP2 étant inversement corrélés avec l'expression du récepteur.

Les cellules NK conservent la capacité de produire de l'IFN-γ en réponse à des stimuli, bien qu'à des niveaux réduits, mais ont une activité cytotoxique fortement altérée, qui est négativement associée à des niveaux plasmiques élevés de TGF-β.

Perspectives :

Étudier l'association entre les facteurs plasmiques immunorégulateurs et les altérations des cellules NK lors de l'apparition du cancer ou des infections récurrentes/chroniques (biomarqueurs).

Stimuler la fonction des cellules NK des patients (nouvelles immunothérapies contre le cancer).

Margherita Doria (Bambino Gesu' Children's Hospital, Italie) : Les cellules NK dysfonctionnelles s'ajoutent aux défauts de l'immunité adaptative dans l'AT

 Pas de notes, désolé

Mécanismes causant leS SYMPTÔMES DE L'AT

Chair: Ramsay Bowden (University of Cambridge and Royal Papworth Hospital, Royaume-Uni)

Cette partie de la conférence était particulièrement technique.

Martin Lavin (University of Queensland, Australie) : Un métabolisme énergétique défectueux contribue à la dysfonction mitochondriale dans l'AT

Dans l'AT, on constate:

• La reprogrammation de la glycolyse dans les cellules AT.
• Augmentation de la consommation d'oxygène cellulaire (OCR).
• Réduction de la production d'ATP.
• Taux métabolique plus élevé pour soutenir les fonctions cellulaires de base.
• Demande énergétique accrue.
• Découplage mitochondrial dans la chaîne de transport d'électrons (ETC).

Le heptanoate (C7) a corrigé tout cela et:

• Réduit les niveaux de lactate et de lactate déshydrogénase (LDH).
• Restaure le rapport pyruvate et Acétyl-CoA.
• Réduit la consommation d'oxygène cellulaire (OCR).
• Augmente la production d'ATP.
• Améliore globalement le métabolisme énergétique dans les cellules AT.

Il y a donc un potentiel thérapeutique de l'heptanoate pour les patients atteints d'AT. Ces travaux sont à rapprocher de l’essai clinique avec la triheptanoine dont un article a été publié récemment: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396425002841

Peter McKinnon (St Jude's Children's Research Hospital, USA) : Fonction de l'ATM dans le système nerveux

Une étude sur les mécanismes des cassures double-brin liées à ATM dans les neurones

Tanya Paull (University of Texas at Austin, USA) : Stress transcriptionnel et changements d'expression génique dans l'AT

Les schémas d'expression génétique sont extrêmement différents dans le tissu cérébral des patients atteints d'AT (cervelet) comparé à ceux des individus non affectés :

• Plusieurs centaines de gènes sont affectés dans le cervelet des patients atteints d'AT (la plupart sont sous-régulés).
• Relativement peu de changements dans le tissu cortical.
• Les gènes indépendamment associés avec l'ataxie cérébelleuse sont dysrégulés dans le tissu cérébelleux des patients atteints d'AT.
• Les voies communes incluent la signalisation du calcium, la maintenance du génome, les canaux potassiques, la phosphorylation oxydative et le métabolisme, l'épissage de l'ARN.

Il est difficile de savoir si ces changements sont une cause ou une conséquence de la neurodégénérescence.

Questions clés sur le stress transcriptionnel dans l'AT

• Quelles sont les causes des cassures simple-brin de l'ADN dans les cellules déficientes en ATM ?
• Les changements dans l'expression des gènes se produisent-ils dans les neurones déficients en ATM indépendamment de la perte cellulaire due à la neurodégénérescence ?
• À quel point les hybrides ARN/ADN et les R-loops sont-ils importants dans la génération des dommages à l'ADN dans les cellules AT ?
• Quels sont les principaux types de cellules dans lesquels l'altération de la transcription est la plus importante (par exemple, les cellules de Purkinje, les astrocytes, la microglie) ?

Le sujet abordé ici est proche du travail avancé de Gaelle LEGUBE financé par ATEurope

Kim Chow (Chinese University of Hong Kong) : L'alpha-cétoglutarate atténue la dépendance mitochondriale à la glutamine résultant de l'inflexibilité métabolique induite par la résistance à l'insuline dans l'AT

Les fonctions d'ATM agissent comme un interrupteur finement réglé qui facilite la communication entre les signaux d'insuline endocriniens et le cadre métabolique intracellulaire complexe.

Les cellules de Purkinje sont sensibles à l'insuline, en particulier celles exprimant Zebrin-II/ALDOC, qui sont abondantes dans les lobes postérieur et flocculonodulaire du cervelet vermien, et sensibles aux changements métaboliques associés à une déficience en ATM.

Les déficiences métaboliques périphériques sont potentiellement un facteur de risque négligé contribuant aux changements neurodégénératifs et à l'ataxie dans l'AT.

Marco Foiani (IFOM, Milan, Italie) : Vulnérabilité mécanique des cellules de Purkinje conduisant à des invaginations de l'enveloppe nucléaire, à l'hyperméthylation de la chromatine et à la méchano-dysfonction chez les patients AT

Les cellules de Purkinje sont les cellules les plus fragiles mécaniquement de l’organisme: l'ataxie télangiectasie est aussi une maladie qui affecte le fonctionnement mécanique des cellules.

Dysfonctions des cellules de Purkinje

• Vulnérabilité mécanique
• Déformation nucléaire
• Hyperméthylation de H3 (changements dans la façon dont les gènes sont contrôlés dans ces cellules)
• Arrêt des gènes de Purkinje

Dysfonctions de la microglie (un autre type de cellule cérébrale)

• Défauts mécaniques migratoires
• Stress mitochondrial et fuite d'ADN mitochondrial (les mitochondries sont des cellules qui produisent de l'énergie)
• Inflammation

Conclusions

• Une partie des mécanismes cellulaires est contrôlée par ATM
• Les défauts de l'ATM entraînent une vulnérabilité mécanique sélective des noyaux des cellules de Purkinje (et de la microglie ?)
• L'inhibition pharmacologique de la désacétylation des histones ou des histones méthyltransférases sauve les anomalies nucléaires des cellules de Purkinje de l'ataxie télangiectasie (AT-PC).

Sam Nayler (QIMR Berghofer Medical Research Institute, Queensland, Australie) : Organoïdes cérébelleux pour comprendre la pathogénèse de la maladie dans l'AT : métabolisme énergétique, dialogue neuro-immunitaire et thérapeutiques

Le Troriluzole est une version améliorée du riluzole, mieux absorbé par le corps et moins nocif pour le foie. Il améliore la pénétration et la stabilité du système nerveux central (SNC).

Il est étudié pour le traitement de l'ataxie spinocérébelleuse et de la maladie d'Alzheimer mais les essais de phase 2/3 pour l'ataxie ont montré des résultats mitigés.

Il pourrait également agir sur la microglie pour atténuer l'inflammation (en réduisant l'activation excessive des récepteurs NMDA, la surcharge en Ca2+, et la mort neuronale excitotoxique).

Pour plus d'informations, vous pouvez consulter l'article via le lien suivant : https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-announces-fda-acceptance-and-priority-review-of-troriluzole-new-drug-application-for-the-treatment-of-spinocerebellar-ataxia-302373056.html (PMID: 39214859).

Autres problèmes cliniques affectant les adultes atteints d'AT

Chair: Claudio Pignata (Federico II University, Italie) et Emily Petley (University of Nottingham, Royaume-Uni)

Vincenzo Costanzo (IFOM-ETS, Milan, Italie) : Comprendre et corriger les dysfonctions métaboliques dans les cellules déficientes en ATM

Anomalie de la régulation du glycogene

Howard Lederman (John Hopkin's University School of Medicine, USA) : Nouveaux problèmes chez les patients plus âgés : surprises alors que nous améliorons le traitement de l'immunodéficience, des maladies pulmonaires et des malignités lymphoïdes

Bonne nouvelle concernant les adultes atteints d'A-T:

Les personnes atteintes d'A-T vivent significativement plus longtemps qu'au moment de l'établissement de la clinique Hopkins aux USA en 1995.

Les raisons:

• Reconnaissance de la dysfonction de déglutition comme une cause majeure de maladie pulmonaire
• Meilleure gestion de l'immunodéficience et traitement plus agressif de la maladie pulmonaire
• Traitement réussi des cancers des cellules B.

Mauvaises nouvelles ou problèmes émergents chez les adultes:

• Spectre différent de cancers qui sont plus difficiles à traiter que les leucémies et les lymphomes
• Maladie du foie: stéatohépatite non alcoolique, conduisant parfois à la cirrhose
• Résistance à l'insuline
• Hypercholestérolémie
• Problèmes psychosociaux (isolement, sentiment d'inutilité, dépression...)

Statistiques spécificiques de cancers chez 505 patients A-T:

• 85 patients (17%) ont eu un total de 90 cancers (5 ont eu des malignités secondaires)
• 11,7% ont développé un cancer avant l'âge de 20 ans, comparé à 0,035% des enfants dans la population générale (augmentation de 33 fois)
• 67% sont décédés, principalement du cancer ou d'une complication directe du traitement

Causes du cancer

• Réparation altérée des cassures de l'ADN
• Surveillance immunitaire altérée
• Autres ?

Traitement du cancer chez les patients A-T

• Cancers lymphoïdes
  • Meilleurs résultats avec une toxicité moindre pour la maladie des cellules B grâce à l'introduction de traitements biologiques (par exemple, Rituximab, inhibiteurs de Btk)
  • Toujours de grands problèmes de toxicité lors du traitement de la maladie des cellules T
  • Nécessité d'avoir des essais cliniques multi-nationaux
  • Nouvelles approches biologiques
  • Envisager les cellules CAR-T (immunothérapie ciblée) plus tôt dans le processus, pas comme un dernier recours
• Tumeurs solides
  • Les régimes de chimiothérapie standard sont extrêmement toxiques (et pas très utiles pour les personnes sans A-T qui ont un stade 3 ou 4 de la maladie)
  • Les inhibiteurs de checkpoint ne sont pas susceptibles d'être utiles dans l'AT en raison des déficits sous-jacents des cellules T

Surveillance du cancer chez les adultes atteints d'AT

• Devrions-nous commencer le dépistage ? Si oui, pour quels cancers et avec quels tests ?
• Scanner vs. IRM vs. échographie.
• Coloscopie ou sondes moléculaires dans les selles ?
• Identification des personnes atteintes d'AT à haut risque :
  • Défauts spécifiques du gène ATM ?
  • Mutations co-existantes de BRCA1/2
  • Antécédents familiaux.

Dépistage des maladies du foie et du syndrome métabolique

• Le dépistage est facile : tests annuels AST/ALT ; panel lipidique, HgbA1c.
• Quel est le problème physiopathologique sous-jacent ?
• La maladie est-elle intrinsèque aux hépatocytes ?
• Est-elle secondaire à l'inflammation ?
• Mesurer la néoptérine ; voie de l'interféron de type 1 (panel de cytokines, IL-18, CXCL9) ; SERPINE1, GP30 (IL6ST).

Conclusions

Nous avons la chance d'avoir des personnes atteintes d'AT vivant plus longtemps, mais cela s'est fait au prix d'un nouvel ensemble de problèmes à comprendre et à gérer.

=> Nous devons travailler dur pour rendre cette vie plus longue meilleure physiquement et mentalement aux personnes atteintes d'AT

William Whitehouse (University of Nottingham, Royaume-Uni) : Événements endocriniens et métaboliques chez les enfants atteints d'AT traités à long terme avec la dexaméthasone sodique phosphatée encapsulée dans les érythrocytes (eDSP)

Le programme (ex-Erydex) est également abordé plus loin dans ce compte-rendu. Voici un résumé simplifié des résultats du traitement pour les enfants atteints d'Ataxie-Télangiectasie (AT) sur le centre anglais:

• Effets secondaires : Les problèmes liés aux hormones et au métabolisme n'étaient pas fréquents ou graves.
• Faible taux de fer : Environ 29 % des enfants avaient un faible taux de fer dans le sang, et ce nombre a augmenté à environ 40 % après 6 et 24 mois de traitement.
• Poids et métabolisme : Il n'y a pas eu de problèmes significatifs de prise de poids ou de métabolisme du sucre.
• Fonction surrénalienne : Seulement 2 % des enfants ont montré une diminution de l'activité des glandes surrénales.
• Croissance : Les enfants traités ont maintenu une bonne croissance, ce qui n'est pas toujours le cas pour les enfants non traités atteints d'AT.
• Santé osseuse : Une légère diminution de la densité osseuse a été observée sur deux ans, probablement due à la maladie elle-même.
• Sécurité globale : Aucune complication métabolique ou hormonale grave n'a été observée avec le traitement à long terme.

En résumé, le traitement semble sûr et efficace pour maintenir la croissance et gérer certains symptômes de l'AT sans causer de problèmes métaboliques ou hormonaux graves.

Cancers dans l'AT

Chair: Tatjana Stankovic (Institute of Cancer and Genomic Sciences, University of Birmingham, Royaume-Uni) et Sandeep Potluri (Birmingham Children's Hospital, Royaume-Uni)

Richa Sharma (Cleveland Clinic, USA) : Prévalence du cancer, résultats et toxicités liées au traitement chez les patients AT

Traiter les cancers dans l'AT est toujours un équilibre fragile à trouver entre toxicité et efficacité.

• Manque de protocoles : Il n'existe pas de protocoles standard pour traiter le cancer chez les patients AT, et les traitements peuvent causer des effets secondaires graves sur les organes.
• Stratégies actuelles : Pour réduire les effets secondaires, les médecins essaient de diminuer les doses de chimiothérapie et d'éviter ou de limiter l'utilisation de la radiothérapie et d'autres traitements qui peuvent être toxiques pour d'autres organes.
• Succès variables : Les traitements, qu'ils soient ajustés ou non, ont eu des résultats variés en termes de rémission durable du cancer.
• Manque d'expérience avec les thérapies ciblées: Il y a un manque d'expérience avec les thérapies ciblées, qui peuvent aggraver d'autres problèmes de santé existants.
• Essais cliniques: Les essais cliniques visant à trouver un équilibre entre l'efficacité du traitement et la minimisation des effets secondaires ont été difficiles à mener en raison de la rareté de la maladie AT.

En résumé, bien que des progrès aient été réalisés, le traitement du cancer chez les patients A-T reste complexe et nécessite une approche personnalisée pour équilibrer l'efficacité et la sécurité.

Le travail de l'équipe a aussi permis:

• de confirmer la prédominance des lymphomes non hodgkiniens (NHL) parmi les individus atteints d'AT.
• d'identifier des résultats nouveaux et importants:
  • Les individus de plus de 18 ans ont une incidence significativement élevée de cancers solides
  • Une thérapie contre le cancer non atténuée peut entraîner de mauvais résultats de survie.
  • Les toxicités des organes associées à la thérapie surviennent indépendamment de la réduction de la dose.
  • Les toxicités neurologiques et gastro-intestinales sont plus courantes que ce qui est rapporté.
  • Les analyses génomiques suggèrent que des exons spécifiques d'ATM et des types de variants peuvent être associés à un risque accru de cancer chez les individus atteints d'AT.

Sara Elitzur (St Jude Children's Research Hospital, USA) : L'approche clinique des patients atteints d'AT et de malignités hématologiques : traitement et surveillance

Voici les recommandations annuelles pour le dépistage et la surveillance du cancer chez les enfants atteints de troubles de l'instabilité génomique:

• Analyses de sang annuelles: les analyses de sang annuelles ne font pas partie des recommandations pour la surveillance du cancer chez les enfants atteints de ces troubles.
• Évaluation rapide des symptômes : si des signes ou des symptômes qui pourraient indiquer une leucémie ou un lymphome apparaissent, il est important de consulter rapidement un médecin pour une évaluation rapide.
• Surveillance des tumeurs solides : les examens réguliers comme l'IRM du corps entier ne sont généralement pas nécessaires pour les enfants, car les tumeurs solides sont rares chez eux (moins de 5 %).
• Examen physique annuel: un examen physique annuel est important. Cela inclut un examen de la peau et une attention particulière à tout signe ou symptôme qui pourrait indiquer un problème de santé. Il est également tout aussi important d'éviter une exposition excessive au soleil et d'utiliser des mesures de protection solaire.
• Équipe de soins multidisciplinaire: la prise en charge de votre enfant devrait être à l'idéal assurée par une équipe de professionnels de santé incluant des neurologues, des immunologistes, des pneumologues, des généticiens, des oncologues, des nutritionnistes, des ergothérapeutes et des physiothérapeutes.

Ces recommandations visent à assurer une surveillance et une prise en charge complètes pour les enfants atteints de troubles génétiques.

Renata Neeves (University of Nottingham, Royaume-Uni) : Faisabilité de l'IRM corporelle totale pour le dépistage du cancer chez les enfants et les jeunes atteints d'AT : une étude transversale à méthodes mixtes

Voici un résumé des observations, conclusions et de l'expérience des participants concernant l'utilisation de l'IRM corps entier (WB-MRI) pour les enfants et jeunes atteints d'AT :

• 83 % des examens ont été complétés à plus de 50 % du seuil requis.
• 93 % des images étaient d'une qualité acceptable à excellente, dépassant le seuil de 65 %.
• Évaluation des anomalies : 25 % des participants nécessitent une évaluation clinique ou une imagerie supplémentaire.
• Granulomes cutanés, viscéraux et osseux.
• Œdème sous-cutané dû à des injections récentes d'immunoglobuline et de vaccins.
• Kystes bénins et ganglions lymphatiques proéminents.
• Anomalie du signal de la moelle osseuse localisée.

Expérience des participants

• Avis globalement positif donné par les enfants/jeunes personnes atteintes d'A-T.
• Anxiété à court terme avant l'examen IRM et les résultats.
• La préparation et le soutien sont essentiels pour surmonter les défis de l'IRM.
• Attitude globalement positive de la part des familles avec des niveaux élevés de satisfaction et d'acceptabilité.

En résumé, l'IRM corps entier est une méthode faisable et généralement bien acceptée pour surveiller les enfants et jeunes atteints d'A-T, bien qu'elle nécessite une bonne préparation et un soutien adéquat pour minimiser l'anxiété et maximiser le confort des participants.

Avancées critiques

Chair: David Coman (Queensland Children's Hospital, Australie) et Bruno Salomone Gonzales (University of Bristol, Royaume-Uni)

Margherita Rossi (IRCCS San Raffaele Institute, Milan, Italie) : Exploiter le trans-épissage de la protéine ATM pour établir une thérapie génique efficace pour l'AT

Le trans-épissage est un processus moléculaire qui permet de combiner des segments d'ARN provenant de différents gènes ou de différentes parties d'un même gène. Ce mécanisme peut se produire naturellement dans certaines cellules, mais il peut également être exploité en laboratoire pour des applications thérapeutiques:

• Processus naturel : dans certaines conditions, des segments d'ARN messagers (ARNm) provenant de différents gènes peuvent être épissés ensemble. Cela signifie que des parties de différents ARN sont coupées et recollées pour former un nouvel ARN fonctionnel.
• Applications thérapeutiques : en laboratoire, les scientifiques peuvent utiliser le trans-épissage pour corriger des mutations génétiques. Par exemple, si un gène est muté et ne fonctionne pas correctement, le trans-épissage peut être utilisé pour remplacer la partie mutée par une partie fonctionnelle d'un autre ARN.
• Vecteurs lentiviraux : pour introduire ce processus dans les cellules, les chercheurs utilisent souvent des vecteurs lentiviraux. Ces vecteurs sont des virus modifiés qui peuvent transporter des segments d'ARN ou d'ADN dans les cellules sans causer de maladie. Ils sont utilisés pour livrer les segments d'ARN nécessaires au trans-épissage.
• Correction de mutations : dans le contexte de l'Ataxie-Télangiectasie, le trans-épissage peut être utilisé pour corriger les mutations dans le gène ATM. Cela pourrait potentiellement restaurer la fonction normale de la protéine ATM, ce qui est crucial pour la santé cellulaire.

Dans cette étude, les chercheurs ont travaillé sur :

• La faisabilité du système : les chercheurs ont montré qu'il est possible d'utiliser des vecteurs lentiviraux pour le trans-épissage. 
• Points de coupure ATM : Ils ont identifié des points spécifiques dans le gène ATM où le trans-épissage peut se produire. Cela a été testé avec un gène rapporteur appelé EGFP, qui permet de visualiser si le processus fonctionne.

Prochaines étapes :

• Synthèse de plasmides : ils prévoient de créer des plasmides (des petites molécules d'ADN) contenant le gène ATM modifié pour des tests en laboratoire.
• Production de vecteurs lentiviraux : ces plasmides seront utilisés pour produire des vecteurs lentiviraux chez un partenaire aux Pays-Bas.
• Évaluer l'efficacité en laboratoire :
  • Co-infection de cellules : ils vont infecter des cellules en laboratoire avec ces vecteurs pour voir si le gène ATM complet est produit après le trans-épissage.
  • Tests fonctionnels : Ils vont ensuite faire des tests pour voir si le gène ATM fonctionne correctement et si cela corrige les problèmes causés par la mutation.

Giuliana Giardino (University of Naples 'Federico II', Italie) : Évaluation de l'efficacité du trans-épissage des protéines médiées par les split-intéines pour corriger le défaut génétique de l'AT 

Le chercheur commence par expliquer les avantages et inconvénients de deux types de vecteurs viraux en thérapie génique. Ceux-ci sont aussi présentés dans d'autres interventions:

Lentivirus (LV)

- Avantages :

• Production efficace : les lentivirus peuvent être produits en grande quantité et de manière directe.
• Intégration génomique : ils peuvent insérer le gène thérapeutique directement dans l'ADN de la cellule, ce qui signifie que le gène sera présent dans toutes les cellules filles lorsque la cellule se divise.
• Efficacité d'infection: ils sont très efficaces pour infecter certains types de cellules, comme les cellules souches du sang, même en dehors du corps.

- Inconvénients :

• Intégration aléatoire : l'insertion du gène peut se faire à des endroits aléatoires dans l'ADN, ce qui peut potentiellement causer des problèmes comme le développement de cancers.
• Taille et propagation : leur grande taille limite leur capacité à se propager dans les tissus du corps.

Adénovirus Associés (AAV)

- Avantages :

• Production facile: comme les lentivirus, les AAV peuvent être produits en grande quantité.
• Non-intégration: contrairement aux lentivirus, les AAV ne s'intègrent pas dans l'ADN de la cellule. Ils restent sous forme d'ADN épisomal, ce qui réduit le risque de causer des mutations.
• Polyvalence : il existe de nombreuses variantes d'AAV qui peuvent cibler différents organes, ce qui les rend utiles pour traiter diverses maladies.

- Inconvénients :

• Perte pendant la division cellulaire : comme les AAV ne s'intègrent pas dans l'ADN, ils peuvent être perdus lorsque les cellules se divisent.
• Réponse immunitaire : les AAV peuvent provoquer une réponse immunitaire, ce qui peut limiter leur utilisation à un traitement ponctuel plutôt qu'à un traitement continu.

Ces vecteurs viraux sont des outils puissants en thérapie génique, mais ils ont chacun leurs propres avantages et inconvénients qui doivent être pris en compte lors de leur utilisation pour traiter des maladies génétiques.

Le gène ATM étant très (trop) grand pour être transporté en un seul morceaux n'est pas possible avec ces vecteurs: le partager est la solution envisagée, avec les avantages suivants:

• Expression stable de la protéine ATM fonctionnelle.
• Ne pas diffuser et éviter de créer une toxicité dans les organes cibles.

Les cellules souches hématopoïétiques autologues (ou HSPC autologues) désignent des cellules souches prélevées sur un individu lui-même (d'où le terme "autologue") en vue d'être réinjectées après un traitement ou une modification.

Une fois modifiées, elles corrigent le gène, ce qui permet d’éviter les événements de maladie du greffon contre l’hôte (GvHD) (rejet) et la nécessité d’un donneur HLA compatible.

 Des résultats encourageants ont été obtenus sur des souris avec cette technique de division d’ATM pour mieux le transporter.

(en ligne) - Tim Yu (Harvard Medical School, USA), Claudio DeGusmao (Harvard Medical School, USA) et Valerie Natale (Forgotten Diseases Research Foundation, USA) : Une thérapie ASO investigationnelle spécifique aux mutations pour l'AT

Les Oligonucléotides AntiSens (ASO) sont de petits fragments d’ARN synthétiquement modifiés (15–20 nucléotides de long).

Ils sont:

• Simples à fabriquer
• Optimisés chimiquement pour la distribution et la tolérance

On peut les comparer à des petites clés qui se fixent sur un message génétique pour le modifier. Ils ont deux utilisations principales:

Corriger ou renforcer un message génétique

• Les gènes donnent des instructions sous forme de pré-ARNm (un premier brouillon du message).
• Ce brouillon contient des parties utiles (exons) et des parties inutiles (introns).
• L’ASO peut aider à recoller correctement les morceaux utiles (exons), un peu comme si on corrigeait une faute de frappe dans un texte.
• Résultat : la cellule peut fabriquer plus (ou mieux) la protéine manquante.

Bloquer un message défectueux

• Parfois, un gène envoie une mauvaise instruction qui produit une protéine nuisible.
• L’ASO peut donner l’ordre de détruire ce mauvais message grâce à une “gomme naturelle” appelée RNase H.
• Résultat : la protéine toxique n’est plus fabriquée.

Une limitation cependant : un ASO correspond à une seule mutation. À partir des données de la Cohorte américaine, sur 235 patients, seuls 15 % étaient éligibles à un traitement par ASO. Par ailleurs, pour traiter ces 15%, il faudrait développer 15 ASO différents.

Néanmoins, la difficulté est désormais moins technique qu'administrative et financière. Non seulement le traitement coûte cher, mais pour chaque essai d'un nouvel ASO, Il faut entamer des démarches administratives pour obtenir les autorisations nécessaires à un nouveau traitement.

De plus, le traitement est tout de même assez lourd dans la mesure où il s’agit sur cet essai de réaliser une injection dans le liquide céphalo-rachidien tous les trimestres environ, avec toute une batterie d’examens de contrôle, car il n'y a pas d'effet permanent.

Malgré toutes ces difficultés, Tim Yu a projeté une vidéo montrant les deux enfants traités après plusieurs années. Ils avaient six et huit ans au moment de la vidéo. Ce que j’ai vu m’a paru EXTRAORDINAIRE, avec notamment Matisse parcourant en marchant une poutre de gymnastique rapidement et sans aucune assistance !!!

L’équipe reste prudente car ils sont encore à l’âge où la dégradation liée à l'AT n’est pas encore très apparente, mais aussi parce que cette technique ne permet pas de traiter tous les problèmes, qu’ils soient neurologiques ou immunologiques. 

Mais quel progrès !!!

Matthis Synofzik (University of Tubingen, Allemagne) : Amener les thérapies ASO pour les patients AT en clinique à grande échelle : une plateforme du laboratoire au chevet pour le développement personnalisé d'ASO

Comme dit précédemment , un des grands freins de la recherche est le parcours administratif nécessaire pour valider un essai clinique. La proposition du professeur Matthis Synofzik est de déposer devant les autorités sanitaires des demandes d’autorisations pour des familles de traitement, comme par exemple pour les ASO, Le gain de temps pourrait être considérable.

James Dixon (University of Nottingham, Royaume-Uni) : Thérapie génique ATM pénétrant le cerveau pour le sauvetage phénotypique transitoire ou stable des cellules de patients AT

La méthode GET gene delivery nanotechnology cherche à utiliser des peptides pour encapsuler des molécules d’ADN ou des gènes afin de les amener dans les cellules sans utiliser de vecteur viraux. Ainsi:

• Les chercheurs ont reconstruit le gène ATM de manière plus stable et plus facile à utiliser en thérapie.
• Ils ont montré que ce gène pouvait être introduit et fonctionner dans des cellules de patients atteints d’AT et dans des tissus cérébelleux de rat.
• De nouvelles formulations ont été créées pour que le traitement puisse atteindre le cerveau sans utiliser de virus.

Résultats:

• La méthode GET a permis une expression sûre du gène ATM reconstruit dans différentes parties du cerveau.
• Élaboration d’une stratégie d’intégration en site sûr pour des délivrances successives et une correction cumulative de la fonction ATM
• Preuve de concept d’une correction améliorée et d’une meilleure expression du transgène grâce à des délivrances successives dans les cellules de patients A-T

• En résumé :
  Ces travaux montrent qu’il devient possible d’imaginer, à l’avenir, un traitement basé sur l’apport répété d’une version réparée du gène ATM, capable de fonctionner dans le cerveau de manière sûre et efficace.

Masatoshi Takagi (Institute of Science, Japon) : Développement d'un vecteur d'expression de l'adénovirus ATM capable d'intégration génomique

Cette présentation du chercheur japonais est l'occasion de passer en revue les différentes techniques de thérapie génique. 

Dans la thérapie génique, on utilise souvent des virus modifiés comme des “véhicules” pour apporter un gène réparé dans les cellules.
Chaque type de virus a ses avantages et ses limites :

• Rétrovirus : peuvent transporter seulement de petits gènes (5–6 kb). Problème : il existe un risque rare mais possible d’induire un cancer.
• Lentivirus : peuvent transporter un peu plus (jusqu’à 9 kb), mais en pratique, ils n’arrivent souvent qu’à 5–6 kb.
• Virus adéno-associés (AAV) : très utilisés car ils sont assez sûrs, mais ne peuvent transporter que de petits gènes (5 kb max).
• Adénovirus : peuvent transporter de très gros gènes (jusqu’à 20 kb), mais l’effet est temporaire et ils déclenchent souvent de l’inflammation.

En résumé :
Il n’existe pas encore de véhicule viral parfait pour transporter de grands gènes comme ATM (qui est très gros). Les chercheurs travaillent donc à trouver ou inventer de meilleures solutions.

Comme d’autres, le chercheur Japonais a essayé de diminuer la taille du gène ATM, pour qu’il puisse être transporté par vecteur viral. mais ses recherches n'ont pas abouti. Quelles sont les stratégies pour contourner la limite de taille du gène ATM:

1. Mini-gènes / versions tronquées
   • Les chercheurs créent une version raccourcie du gène ATM qui conserve les parties essentielles pour sa fonction.
   • Cela permet de rester en dessous de la limite de capacité des vecteurs (par exemple l’AAV).
   • Limite : ces versions peuvent ne pas reproduire toutes les fonctions normales d’ATM.
2. Dual ou multi-vecteurs
   • On divise le gène ATM en plusieurs morceaux, chacun transporté par un virus séparé (par ex. deux AAV).
   • Une fois dans la cellule, les morceaux peuvent se recoller pour reformer le gène complet.
   • Limite : le recollage n’est pas toujours efficace, donc l’expression peut être faible.
3. Trans-splicing ou transépissage
   • On envoie deux morceaux d’ARN qui se “recousent” ensemble pour donner un ARNm complet.
   • C’est une sorte de “réparation de message génétique” à l’intérieur de la cellule.
   • Prometteur, mais techniquement difficile à rendre fiable.
4. Technologies non virales: au lieu d’utiliser des virus, on utilise des méthodes comme :
   • Nanoparticules lipidiques (LNP) (comme pour les vaccins à ARNm)
   • Polymères spéciaux ou formulations chimiques permettant au gène d’entrer dans la cellule.
   • Avantage : on peut transporter plus gros que dans un virus.
   • Limite : l’efficacité dans le cerveau est encore faible.
5. ARN messager (ARNm) directement
   • Au lieu de livrer le gène ADN complet, on donne directement l’ARNm déjà prêt à fabriquer la protéine ATM.
   • Comme pour les vaccins COVID-19 à ARNm, mais en plus grand.
   • Avantage : évite les risques d’intégration dans l’ADN.
   • Limite : l’ARNm est fragile et ne dure que peu de temps → il faut répéter les administrations.
6. Édition du gène existant (CRISPR/Cas9, base editing, prime editing)
   • Plutôt que de livrer un nouveau gène complet, on corrige directement le gène ATM déjà présent dans les cellules.
   • Très intéressant, mais complexe car le gène est énorme et les mutations sont très variées.

En résumé :

Le gène ATM est trop grand pour les vecteurs viraux classiques.
Les chercheurs travaillent sur plusieurs solutions :

• soit raccourcir le gène (mini-gènes)
• soit le diviser en morceaux
• soit passer par de nouvelles technologies (nanoparticules, ARNm direct, édition du génome).

NEUROLOGIE CLINIQUE

Chair: Barbara Pietrucha (Children's Memorial Health Institute, Pologne) et May Yung Tiet (Cambridge Medical School, Royaume-Uni)

(en ligne) - Tom Crawford (John Hopkins Hospital, USA) : Développement et valeur des mesures cliniques de la fonction neurologique

Tom Crawford, neurologue spécialiste de l’AT bien connu, a posé la problématique de l’évaluation des symptômes neurologiques en rapport avec les futurs essais cliniques qui se préparent. S’agissant d’une problématique de spécialiste, je ne juge pas utile de vous en faire le compte rendu complet, d'autant plus que cette présentation a posé plus de questions qu’elle n’en a résolues.

Franziska Hoche (Harvard Medical School, USA) : La biologie neurovasculaire de l'AT

Vers l’âge de 12 ans et plus, on commence à voir à l’IRM des petites lésions dans les vaisseaux du cerveau chez les personnes atteintes d’AT. Ces lésions peuvent correspondre à de petites hémorragies.

Ces problèmes vasculaires continuent d’évoluer avec l’âge et peuvent entraîner des complications comme des saignements ou des oedèmes, alors que les difficultés motrices (mouvements, équilibre, coordination) atteignent un plateau.

Les chercheurs formulent l'hypothèse que ces lésions vasculaires sont la conséquence de nombreuses années de remodelage vasculaire lié à plusieurs voies de signalisation dépendant de la kinase ATM. Ce processus peut résulter d’une combinaison de vieillissement vasculaire prématuré, stress oxydatif, contraintes mécaniques, inflammation, dysfonctionnement des cellules endothéliales, fuite de la barrière hémato-encéphalique (BHE), ou remodelage vasculaire.

Ces découvertes sont importantes non seulement pour comprendre la maladie, mais aussi pour préparer les futurs essais cliniques, les thérapies géniques, et améliorer la prise en charge médicale au quotidien.

Emily Petley (University of Nottingham, Royaume-Uni) : Histoire naturelle de l'AT N-HAT dans la population britannique

Reprise de chiffres sur les types de cancers, l’âge de l’apparition et la différence entre classiques et variants

Trudy Burgers et Asbjorg Stray-Pedersen (Oslo University Hospital, Norvège) : Développement et utilité d'une batterie de tests neuro-moteurs combinés dans l'AT

Présentation de tests neurologiques filmés rapides et ludiques (donc plus fiables car naturels, à comparer aux mêmes tests réalisés dans le formalisme d'un cabinet médical)

Priorités pour faire avancer les essais cliniques

Chair: Howard Lederman (John Hopkin's University School of Medicine, USA) et Nienke van Os (Radboud University Medical Centre, Pays-Bas)

Divya Kulkarni (Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School, USA) : Progression de la maladie dans l'AT : étude des dispositifs portables à domicile

Je vais m’attarder un peu sur cette présentation de la chercheuse Divya Kulkarni avec qui nous avons beaucoup échangé. Nous sommes d'ailleurs toujours en contact. 

Au sein du laboratoire du Pr Gupta, elle a en effet mené une étude sur des patients atteints d'AT visant à mesurer les symptômes neurologiques à l'aide de dispositifs portés au poignet et à la cheville.

ATEurope avait initié une étude de faisabilité comparable avec le dispositif SYDE promu par le Pr Laurent SERVAIS. J’ai d’ailleurs emporté avec moi pour la conférence un poster présentant l’étude préliminaire (cf onglet "Posters").

De tels dispositifs vont devenir rapidement incontournables pour mesurer objectivement les symptômes neurologiques dans nombre de maladies. Les échelles utilisées jusqu'ici (type SARA) sont des échelles d'observation humaine, donc subjectives. Cela les rend discutables lorsqu'il s'agit de valider des progrès faibles dans un essai clinique par exemple.

Pour l’AT, les équipes du laboratoire américain et de SYDE ont d’évidentes complémentarités. Suite à la conférence, nous avons fait en sorte de les mettre en contact. Il est apparu que l'équipe américaine est satisfaite de ses algorithmes, mais pas du matériel utilisé. Or le dispositif SYDE a lui déjà été approuvé par l'agence de santé européenne et fonctionne très bien, que ce soit le matériel ou les algorithmes. Mais ceux-ci n'ont pas été testés donc validés pour l'AT.

Point de situation au 27 Novembre 2025:

Le laboratoire américain devrait utiliser des dispositifs SYDE en utilisant leur propre logiciel. Le professeur SERVAIS suggère néanmoins d'effectuer une étude avec le logiciel de SYDE, notamment parce qu'il a déjà été approuvé par les autorités médicales européennes pour une autre maladie. Comme dit précédemment, nous avons déjà validé la pertinence d'une telle étude grâce à la participation de quelques familles. Le comité scientifique examinera bientôt l'utilité d'aller plus loin. 

Maureen Lefton-Greif (John Hopkin's University School of Medicine, USA) : Vers la préparation des essais cliniques : l'échelle fonctionnelle de l'AT de ce qui compte le plus pour les patients

La capacité d’une personne à réaliser les activités et les tâches de la vie quotidienne, en mettant l’accent sur sa faculté à participer à ses rôles et activités de vie après une blessure ou une maladie, peut être évaluée et servir à constituer une échelle de mesure. Une échelle fonctionnelle de l’AT permettrait ainsi de:

• Identifier, quantifier et suivre l’impact de la progression de la maladie sur la vie des individus atteints d’AT, et potentiellement d’autres maladies progressives d’origine infantile.
• Élucider l’impact et les interactions entre d’autres variables liées à la maladie (par exemple, la fatigue et les « tremblements »), ainsi que les facteurs environnementaux et personnels sur la fonction et le bien-être général des personnes atteintes d’AT
• Informer les essais cliniques ainsi que les thérapies conventionnelles.

Rosella Abeti (University College London, Royaume-Uni) : Exploration de l'efficacité de l'omavéloxolone dans l'AT

L'omavéloxolone est déjà utilisée avec succès pour ralentir la progression de l'ataxie de Friedreich. L'équipe italienne a mené une étude préliminaire pour évaluer son intérêt contre l'AT.

Les fibroblastes (type de cellule) des personnes atteintes d’AT présentent :

• Un stress oxydatif accru : les cellules produisent plus de substances nocives (appelées "ROS"), qui peuvent endommager les cellules et aggraver la maladie.
• Un affaiblissement d’un système de protection naturel : une protéine appelée Nrf2, qui aide normalement à protéger les cellules contre ces dommages, est moins active.
• Une baisse de l’activité de certains gènes protecteurs : deux gènes importants (NQO-1 et HMOX-1), qui aident à combattre le stress oxydatif, fonctionnent moins bien.

Le traitement avec Omav a permis de **réactiver Nrf2** dans les modèles d’A-T, ce qui signifie qu’il pourrait aider à rétablir la protection naturelle des cellules contre les dommages oxydatifs.

Rita Horvath (University of Cambridge, Royaume-Uni) : Augmenter la préparation aux essais dans l'AT (TREAT-AT) - une approche pour développer un traitement ASO pour les adultes porteurs de la 'mutation britannique'

Une étude rétrospective sur l’histoire naturelle de l’AT a montré une progression mesurable de la maladie chez des patients "classiques" (AT) et des patients atteints de variants.

Les TSPO sont des protéines de la membrane cellulaire qui sont fortement augmentées en cas d'inflammation. Elles sont mesurables en imagerie (PET Scan) et, dans l'AT, confirment la neuroinflammation: elles pourraient constituer un biomarqueur valable de la neurodégénérescence dans l’AT.

Des biomarqueurs sériques candidats montrent une bonne corrélation avec les scores SARA, et la validation de plusieurs d'entre eux est en cours.

NATA a identifié plusieurs oligonucléotides antisens (ASO) excellents, prêts pour des études précliniques et une validation clinique ultérieure. (à rapprocher de l'essai de Tim Yu dans le chapitre précédent). 

Santé mentale et fonction cognitive

Chair:

Anne Murray (AT Society, Royaume-Uni) et Jane Flint (AT Society/ Nottingham University Hospital) : Au-delà du diagnostic de l'AT, soutenir le bien-être mental, avec des perspectives de l'AT Society

• Les soins holistiques sont essentiels dans l’A-T.
• Les aspects psychologiques et émotionnels doivent être intégrés dans la prise en charge clinique et devraient être inclus dans chaque réunion d’équipe multidisciplinaire (MDT).
• Faire avancer la recherche et la collaboration peut améliorer la qualité de vie des individus et des familles.

Sergio Rinella (University of Catania, Italie) : Éclairage sur le Syndrome Cérébelleux Cognitif-Affectif (CCAS) chez les enfants atteints d'AT

Le CCAS (syndrome cérébelleux cognitif-affectif), étudié principalement chez les adultes présentant des lésions ou une dégénérescence cérébelleuses, est un trouble neuro-psychologique qui résulte de dommages ou de dégénérescence au niveau du cervelet. Cela affecte non seulement la coordination motrice, mais aussi les processus cognitifs et la régulation émotionnelle.

Les caractéristiques principales du CCAS sont:

• Troubles des fonctions exécutives : Difficultés avec la planification, le passage d’une tâche à une autre, la fluidité verbale, le raisonnement abstrait et la mémoire de travail.
• Troubles visuo-spatiaux et de la cognition spatiale : Problèmes affectant la capacité à traiter et à mémoriser les relations spatiales.
• Changements de personnalité et de comportement : Modifications de la personnalité, incluant un émoussement émotionnel, une désinhibition ou des comportements inappropriés.
• Déficits du langage : Difficultés avec la grammaire et l’intonation de la parole, affectant la fluidité et l’expressivité du langage.

L'équipe souhaiterait lancer une étude avec appel à participants atteints d'AT