Fonction d'ATM dans l'architecture chromosomique induite par DSB (cassures double-brin), programme transcriptionnel et stabilité du génome au cours du développement du cerveau humain – Gaëlle Legube - 100 000 € - 3 ans
Le rôle du gène ATM dans la réparation de ces cassures a déjà été mis en évidence par le passé. Des travaux récents ont montré que de telles cassures se produisent souvent lors de la transcription des gènes.
Les découvertes de Gaëlle Legube, couronnées par la médaille d'argent du CNRS en 2020, ont conduit à montrer que de façon étonnante, ces cassures particulières étaient réparées avec beaucoup de retard (en comparaison aux autres), que les gènes présentant ces cassures avaient tendance à se regrouper entre eux et que la probabilité de translocations (échange de segments entre deux chromosomes) était plus forte.
Pour rappel, la transcription est un mécanisme biologique permettant la synthèse d'une molécule d'ARN à partir d'une molécule d'ADN complémentaire. C'est la première étape du processus qui permet de passer de l'ADN à la protéine.
Gaëlle Legube - 2ème rapport intermédiaire (2026) :
"Les cassures double-brins de l’ADN (DSBs) sont des dommages très toxiques qui doivent être pris en charge rapidement. La protéine ATM, dont les mutations sont responsables de l’Ataxie Télangiectasie (AT), est un acteur majeur de leur réparation.
Récemment, des études ont suggéré que les DSBs, que l’on pensait au préalable être relativement rares et essentiellement induites par des agents externes toxiques pour l'ADN (ex: rayonnements, agents oxydants,...), sont finalement plus fréquentes, et peuvent survenir de façon physiologique, lors du fonctionnement normal de l'organisme.
Notamment, on retrouve des DSBs dans les neurones et les précurseurs neuronaux (cellules en devenir), en particulier sur les régions du génome qui présentent une activité transcriptionnelle, le processus qui permet de produire des protéines à partir d'un gène. L'absence de réparation de ces cassures pourrait non seulement altérer l'intégrité du génome des neurones, mais aussi modifier leur programme transcriptionnel (et donc le « destin cellulaire » des neurones).
Notre projet vise à mieux comprendre la fonction d'ATM dans la réparation de ces cassures et dans la regulation de la transcription des genes avoisinant ces cassures , ce qui pourrait permettre de mieux comprendre la neurodégénérescence observée chez les patients.
Au cours des deux dernières années, nous avons réalisé une caractérisation complète de la distribution des DSB sur l'ensemble du génome, et nous avons caractérisé les changements dans la conformation des chromosomes et la transcription provoqués par l'inactivation d'ATM.
Une hypothèse que nous explorons actuellement est que les modifications de l'architecture des chromosomes causées par ces cassures double-brins pourraient conduire à une altération de la transcription.
Par ailleurs, la double hélice n’est qu’une des nombreuses formes que peut prendre l’ADN. Les autres formes, dites "structures secondaires", jouent un rôle essentiel dans la régulation et la transcription des gènes. Or, nos travaux indiquent que ces structures secondaires de l'ADN régulent aussi la formation de ces cassures double-brins physiologiques.
Nous étudions donc l'impact de l'inactivation d'ATM, ainsi que de certains médicaments (déjà utilisés en clinique) qui stabilisent les structures secondaires de l'ADN, sur la distribution des cassures double-brins, l'architecture des chromosomes et la transcription, dans des organoïdes cérébraux humains, de puissants modèles humains in vitro en 3D pour étudier le développement du cerveau.
La dernière année du projet vise donc à établir si ces médicaments stabilisant les structures secondaires de l'ADN pourraient s'avérer efficaces pour rétablir une transcription correcte dans les précurseurs neuronaux inactivés pour ATM"
Le Centre de Biologie Intégratrice de Toulouse (CBI Toulouse) n'est peut-être pas très connu du grand public, mais il est un maillon important de la recherche française en génétique. Il regroupe cinq unités de recherche qui forment un pôle fort en biologie post-génomique, avec un total de 400 chercheurs. Il rassemble des équipes de recherche de haut niveau impliquées dans la compréhension de processus biologiques fondamentaux à différentes échelles, des molécules isolées aux sociétés animales.
Gaëlle Legube y dirige une équipe spécialisée, entre autres, dans les cassures double brin de l'ADN.
