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Un condensé des programmes de recherche les plus significatifs autour du gène ATM dans le parcours vers un remède contre l'ataxie télangiectasie.

Naples 2018
Conférence sur la recherche clinique

Du 29 novembre au 1er décembre 2018 s'est tenue à Naples la conférence sur la recherche clinique pour la prise en charge de l'ataxie télangiectasie. Environ 180 chercheurs et dirigeants  d'associations du monde entier se sont retrouvés à l'invitation de Claudio Pignata (à droite) au centre des congrès de l'université Frédéric II, un magnifique bâtiment dans le plus pur style italien situé en front de mer, face au Castel dell'Ovo, au centre de la ville.

L'accueil que nous a réservé Monsieur Pignata, aidé en cela essentiellement par les associations américaines ATCP et anglaises AT Society, était parfait. Nous les en remercions chaleureusement.

INTRODUCTION

Je souhaite également remercier le Dr Nizar Mahlaoui qui m'a accompagné et a relu ce compte-rendu. Au sein du CEREDIH et de l'Institut des maladies génétiques à l'hôpital Necker à Paris (Institut Imagine), sous la direction du Pr Alain Fischer, il recueille les données françaises sur l'ataxie télangiectasie.

Avant de se lancer dans la lecture de ce type de compte rendu, il est nécessaire de bien prendre compte certains points très importants :

  • L'ataxie télangiectasie est une maladie très complexe. Dans l'organisme, la protéine que code le gène ATM est en relation avec plus de 1000 autres protéines. Qui plus est, le nombre de mutations différentes entraînant la maladie serait de plus de 2000. Ceci explique en partie que les chercheurs essaient encore de déterminer quels sont les processus pertinents qui conduisent aux symptômes pour pouvoir les soigner.
    Mais l'aspect de complexité et d'universalité de ce gène permet aussi d'avoir une communauté de chercheurs et de médecins relativement importante autour de cette maladie rare. C'est indéniablement ce qui nous permet d'espérer.

  • Compte-tenu de cette complexité, il apparaît assez clairement que soigner la maladie ne sera pas le fait d'une seule mais de plusieurs thérapies différentes. Par exemple, la plupart du temps, une technique de thérapie génique s'applique à un type de mutations. Il faudra sans doute en envisager plusieurs pour soigner toutes les personnes atteintes d'AT.
    De même, l'AT étant délétère, par exemple en éliminant progressivement les cellules de Purkinje dans le cervelet, il faudra non seulement une thérapie pour réparer le gène mais aussi une thérapie pour reconstituer ces cellules.

  • Toutes les interventions ne concernent pas la recherche d'une thérapie définitive pour l'AT, loin de là. Beaucoup, toutes aussi utiles, sont destinées à essayer de mieux prendre en charge les symptômes de la maladie, voire de les stopper.

  • Lorsqu'on est atteint par la maladie ou qu'on est proche d'une personne atteinte, il est naturel de se projeter dans l'avenir à partir de ce qui est écrit. Or, les médecins et chercheurs travaillent à partir de "cas" et d'analyses statistiques qui sont des données du passé: ÇA NE PRÉDIT EN RIEN L'ÉVOLUTION DE LA MALADIE CHEZ UN MALADE EN PARTICULIER, ceci d'autant plus que tous sont différents dans l'expression de l'AT, y compris au sein d'une même famille.
    En revanche, ça permet de mieux prendre en charge les personnes atteintes d'AT et donc de modifier favorablement leur avenir.

Un dernier point: certains ont peut-être remarqué que des associations étrangères ont sponsorisé cette conférence, mais pas ATEurope dont le budget n'a d'ailleurs pas été non plus sollicité pour la couvrir. La raison est simple: nos ressources ne nous permettent pas de le faire. Nous arrivons tout juste à financer nos programmes de recherche grâce à la contribution énergique de quelques familles. Mais notre puissance financière reste bien moindre que celle d'un pays comparable à la France comme l’Angleterre dont le budget cumulé entre les deux associations est 15 fois supérieur au nôtre...

Pourtant, comme vous pourrez le constater dans ce compte-rendu, la recherche financée par ATEurope est extrêmement utile. Données, cancers, stress oxydatif ou encore lien entre neurologie et immunologie, nos programmes sont particulièrement pertinents dans l'optique de trouver des traitements pour l'AT.

Gardez également en tête que la France possède des médecins et chercheurs parmi les meilleurs du monde! S'il fallait encore prouver que notre pays est à la pointe, il suffit de se rappeler que la première thérapie génique réussie au monde l'a été à Necker par une équipe co-dirigée par le Pr Alain Fischer, membre de notre comité scientifique avec d'autres éminents spécialistes.

Ainsi, ATEurope est parfaitement organisé pour financer une recherche de qualité, y compris auprès d'équipes à l'étranger. Mais sans financement, pas de recherche! Et sans engagement, pas de financement...  ATEurope a non seulement besoin de dons, mais aussi de collecteurs, de personnes qui s'engagent pour avancer le plus vite possible vers une solution. Et contrairement à ce qu'on pourrait penser, c'est beaucoup moins difficile qu'il n'y paraît et tellement gratifiant !!!

 

Pour rendre ce compte-rendu plus facile à parcourir, vous trouverez ci-dessous sur la gauche un menu à onglets correspondant chacun à une session de la conférence. Il sont classés par ordre chronologique.

  1. Welcome
  2. 1-Cancer
  3. 2-Respiration
  4. 3-Neurosciences
  5. 4-Neurologie clinique
  6. Posters
  7. 5-Patients âgés
  8. 6-Immunologie
  9. 7-Essais cliniques
  10. 8-Aspects sociaux
  11. 9-Facteurs de sévérité
  12. 10-Autres Projets

WELCOME

Chair: Richard Gatti, USA

14.00 En introduction de cette conférence, la maman italienne d'une petite fille atteinte d'AT rappelle à tous les chercheurs et médecins présents les difficultés de vivre avec une telle maladie, mais aussi l'amour immense que son enfant irradie autour d'elle et les espoirs considérables qu'elle place dans la communauté des scientifiques qui l'écoutent.

14.20 Rôle pléiotrope d'ATM dans la biologie cellulaire et futures directions de recherche - Yossi Shiloh, Israel
Yossi Shiloh est le "découvreur" du gène ATM. Depuis, il a été montré qu'ATM est en relation avec plus de 1000 autres protéines, ce qui en fait un gène pléiotrope = qui n'a pas qu'une seule fonction. Une des questions ouvertes posées est : lesquelles sont déterminantes pour l'AT ?

Le chercheur israélien rappelle que le gène ATM est déterminant dans le processus de réparation des cassures double brin de l'ADN, lesquelles sont cependant peu nombreuses dans l'éventail des agressions que subit l'ADN à chaque instant. Il indique également qu'il existe un mécanisme de compensation à l'absence d'ATM, mécanisme forcément incomplet.

Si on sait que le gène ATM est aussi régulateur du stress oxydatif, un questionnement subsiste sur l'atteinte neurologique, en particulier du cervelet et des cellules de Purkinje.

Yossi Shiloh rappelle également les multiples facettes de la maladie telles que décrites dans notre site Internet. Il aborde aussi le sujet des porteurs sains (les ascendants et possiblement, les frères et sœurs) dont la prédisposition aux cancers mais aussi aux risques cardio-vasculaires est parfois controversée. A cela, une seule réponse, comme pour la population générale: surveillance et hygiène de vie !

1-SESSION: CANCER

Chair: Howard Lederman, USA

15.05 Données retro- et prospectives pour le traitement des tumeurs dans l'AT - Nicholas Davies, UK
A partir de l'étude menée par le Pr Suarez (CEREDIH) et financée par ATEurope, le chercheur a extrait les éléments relatifs à l'incidence des cancers et l'efficacité de l'administration de doses de chimiothérapies diminuées. Il a également évalué la pertinence des différents modèles de souris pour l'étude des cancers dans l'AT.

15.20 Chromothripsis dans les désordres de réparation de l'ADN - Zeynep Tümer, Denmark
On appelle chromothripsis une forme de réarrangements sévères de l'ADN sur une petite zone. Cela a été décrit en premier dans les cancers, il y a quelques années seulement. Mais il en existe d'autres qui peuvent se transmettre de façon stable d'une génération à l'autre. ATM semble jouer un rôle dans leur apparition.

15.35 ALL (Acute Lymphoblastic Leukémia) dans l'A-T: Lien entre les mutations d'ATM et le chromothripsis - Manasi Ratnaparkhe, Germany
Il est montré qu'on retrouve du chromothripsis dans 3/4 des cas de leucémie aiguë lymphoblastique chez les enfants atteints d'AT qui en développent une. Le contexte évoqué est celui d'anomalies chromosomiques, de dysfonctionnements des télomères et de mort cellulaire (apoptose), normalement initiée par ATM lorsque l'ADN est trop endommagé pour être réparé.

À noter que ce type de leucémie fait partie des plus répandues chez les enfants en général.

15.50 Discussions de groupe sur les conséquences cliniques (les sujets suivants ont été donnés dans le programme à titre de lignes directrices):
• protocoles pour la prise en charge des cancers communs
• lignes directrices pour la surveillance des tumeurs (Notamment pour les tumeurs solides)
• banque de tissus pour conserver des échantillons à des fins d'étude
• base de moléculaire des cancers dans l'AT

Une autre question a été posée sans recevoir plus de réponse ou d'engagement : est-il possible d'utiliser le chromothripsis  comme marqueur de prédiction du risque de cancers ? Des études supplémentaires sont requises.

16.20 Coffee Break

Commentaires sur la session

Le chromothripsis est une notion nouvelle. Elle semble reliée à ATM sans qu'on puisse pour l'instant l'exploiter pour prédire ou améliorer les traitements des cancers dans l'AT. Pour cela, la seule référence actuelle et solide est l'étude statistique menée en France du Pr Suarez.

Sans doute à cause du format de la conférence où, pressé par le temps et pour d'autres raisons, il est impossible aux médecins d'avoir une discussion approfondie, les questions posées au préalable ne trouvent pas de réponses. Cette remarque sera valable pour toutes les sessions, et aucune recommandation ne sortira réellement de ce congrès.

Recommandations ATEurope

En cas d'annonce de cancer, il est impératif que les médecins traitants se mettent en contact avec le CEREDIH (centre de référence français de l'AT) à l'hôpital Necker afin de discuter des explorations et des thérapeutiques (www.ceredih.fr).

2-SESSION: RESPIRATION

Chair: Jayesh Bhatt, UK

Table ronde I: la kinésithérapie respiratoire et autres traitements

16.40 Quand et comment initier le dégagement des voies respiratoires chez une personne avec des symptômes peu marqués ? - Nicky McNarry, UK
Les muscles de la respiration semblent affectés même chez les personnes AT avec peu de symptômes neurologiques. Les raisons sont multiples: nutrition, fatigue, immunodéficience, posture (dans le fauteuil roulant notamment),…

La capacité à tousser étant extrêmement importante pour permettre l'évacuation des sécrétions présentes dans les poumons, l'entraînement de ces muscles améliore la situation. L'approche anglaise préconise d'encourager la capacité d'insufflation maximale par des exercices de respiration profonde :

  • des jeux où on doit souffler: bulle de savon chez les plus jeunes, spirométre incitation pour les plus âgés
  • des activités physiques qui augmentent le volume des poumons
  • "Breath stacking" = exercices, sous contrôle d'un spécialiste, consistant à remplir les poumons au maximum, avec ou sans appareillage
  • appareil d'assistance à la toux si les méthodes ci-dessus ne sont pas efficaces

16.50 Le rôle de la solution saline hypertonique dans le traitement - Deborah Snijders, Italy
L'inhalation longue (>1h30) de solution hyper salée (trois fois plus que le sérum physiologique au moins) est parfois indiquée pour dégager les poumons, mais scientifiquement parlant, la preuve de son efficacité n'est pas prouvée. La durée de l'efficacité de cette méthode est estimée à environ 1h30. Le choix est donc laissé à chaque médecin en fonction des circonstances et de son expérience car la méthode l'avantage de ne pas présenter de risque.

17.00 Quand et à qui prescrire une prophylaxie antibiotique?  - Stefan Zielen, Germany
La prescription d'antibiotiques à long terme pour se prémunir contre des infections pulmonaires est souvent décidée, mais le pneumologue allemand, ayant rassemblé les éléments en sa possession, constate qu'il n'y a pas beaucoup d'études sur le sujet et demande l'avis de ses pairs.

17.10 Discussion

Table ronde II: Évaluation fonctionnelle des poumons

17.20 Méthodes d'évaluation fonctionnelle des poumons dans l'AT - Ifat Sarouk, Israel
L'équipe israélienne utilise la mesure de la capacité à tousser comme indicateur de la capacité pulmonaire. Elle utilise pour cela des machines dont elle préconise l'utilisation régulière dès le plus jeune âge chez les enfants atteints d'AT.

Elle suggère également de surveiller la respiration pendant le sommeil afin de vérifier notamment s'il n'y a pas d'apnées nocturnes, auquel cas l'utilisation d'un appareil nocturne de ventilation est souhaitable.

17.30 Caractéristiques de la maladie pulmonaire dans l'AT par rapport aux autres DIP (Déficits Immunitaires Primitifs) - Francesca Santamaria, Italy
Les raisons pour lesquelles les personnes atteintes d'AT développent des maladies respiratoires sont nombreuses : immunitaire, fausse route, mauvaise posture, éventuellement asthme, évolution physiologique qui peut détériorer les poumons, …

La chercheuse établit une comparaison avec la mucoviscidose.

17.40 Le lien entre les infections et les atteintes du poumon dans l'AT - Abrey Yeo, Australia
La chercheuse s'est intéressée plus particulièrement au germe pneumocoque (streptocoque pneumoniae) qui secrète du peroxyde d'hydrogène, un puissant oxydant. En laboratoire, les cellules pulmonaires AT se montrent très sensibles à cette bactérie par rapport à des cellules normales.

17.50 Discussion

Table ronde III: I.R.M. des poumons

18.00 Mise à jour en provenance du Royaume-Uni - Andrew Prayle, UK
Une étude menée au Royaume-Uni basée sur des I.R.M. effectuées alors que la personne est sous oxygène. Ceci permet de visualiser la capacité d'absorption d'oxygène par les poumons.

18.10 Discussion

L'utilisation de l'azithromycine (Zythromax®) en prophylaxie préventive est discutée sans qu'un consensus sur les critères de son utilisation ne soit établi.

Les machines à tousser sont utilisées essentiellement par les Israéliens mais des critiques sont émises sur l'inconfort généré.

18:30 Welcome Cocktail

Commentaires sur la session

La capacité à tousser semble être déterminante dans le maintien de la capacité respiratoire. Mais la méthode israélienne qui utilise une machine spécifique semble un peu trop invasive et suffisamment désagréable pour ne pas l'utiliser en première intention. D'ailleurs, l'équipe anglaise ne l'envisage qu'en dernier ressort. Cependant, elle est reconnue comme un bon indicateur de mesure de cette capacité chez des personnes atteintes d'AT pour qui les tests habituels ne sont pas forcément adaptés.

L'étude sur le streptocoque pneumoniae devrait sans doute être suivie de préconisations (qu'il n'y a malheureusement pas eu sur cette session).

De même, aucun consensus sur l'utilisation a priori d'antibiotiques n'a été trouvé, encore une fois…

Recommandations ATEurope

Concernant la capacité respiratoire, le professeur allemand Stephan Zielen a cité l'exemple d'une maman très sportive entraînant son fils avec elle dans ses activités, lequel a gardé justement un niveau de performance respiratoire assez satisfaisant.

A noter que le rire est également un excellent exercice, presque de kinésithérapie respiratoire, notamment chez les jeunes enfants qui ne la supporte pas toujours très bien.

Il convient d'éviter que la personne atteinte d'AT soit en contact trop étroit avec une personne qui aurait une infection ORL. Si tel est le cas, cette personne devrait scrupuleusement respecter les règles d'hygiène (lavage des mains, éviter les embrassades,...) et porter un masque. D'ailleurs, prévoyez une petite réserve à la maison!

La conclusion pour les personnes atteintes d'AT est qu'il faut être dynamique et qu'une bonne partie des capacités respiratoires peuvent être conservées par des exercices ludiques. C'est particulièrement important lorsque vous avez de nombreux traitements et soins à suivre !

3-SESSION: RECHERCHE FONDAMENTALE EN NEUROSCIENCES

Chair: Ridha Barbouche, Tunisia - Yossi Shiloh, Israël

8.30 Un modèle porcin pour l'AT - David Pearce, USA
Les différents modèles de souris AT disponibles ne sont pas assez proches de l'expression de la maladie chez les humains. Par exemple, les souris ont 15 fois plus de cellules de Purkinje et leurs symptômes neurologiques ne correspondent pas complètement à ceux observés chez les hommes.

Les porcs sont des mammifères plus proches des humains sur les plans génétique et physiologique. Ils sont utilisés comme modèle pour des essais dans d'autres maladies. Depuis quatre ans a lieu un essai de développement de cochon AT qui montre des similitudes certaines avec notamment :

  • des problèmes de croissance
  • des problèmes d'équilibre
  • des anomalies structurelles et fonctionnelles du système reproductif chez les femelles
  • des anomalies du thymus
  • des anomalies des lymphocytes T et B
  • une réponse en  immunoglobulines IgG réduite

Mais les problèmes neurologiques ne sont pas complètement significatifs des signes chez les humains. Toutes les investigations n'ont pas encore été menées. Pourtant, cet essai de développement a déjà fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique. D'autre part, un dernier problème est la vitesse de croissance des porcelets qui nécessite plus de patience que chez les souris...

9.00 Résumé des caractéristiques et neurologiques de l'AT - Tom Crawford, USA
Le neurologue américain relève qu'il y a une grande variabilité des symptômes neurologiques, y compris au sein de même famille lorsqu'une fratrie est atteinte par l'AT. Il distingue trois phases d'évolution de la maladie :

  • les premières années où le développement de l'enfant a tendance à masquer l'évolution des symptômes neurologiques (ce qui ne signifie pas qu'il n'y a pas dégradation des fonctions)
  • les années entre la fin de l'enfance et l'adolescence où la dégradation neurologique est plus forte
  • les années menant à l'âge adulte et après où il semble y avoir une stabilisation

Il note donc que l'évolution n'est pas constante contrairement à des maladies comme Parkinson.

Il considère enfin que le rôle du neurologue dans la prise en charge de la maladie est de trouver les moyens d'améliorer la vie des personnes atteintes d'AT mais surtout de les observer et d'apprendre d'elles pour détecter assez tôt les symptômes neurologiques qui peuvent entraîner des complications, comme l'impact des problèmes de déglutition sur la nutrition et les infections pulmonaires par exemple.

9.15 Quelles connaissances avons-nous à propos du cervelet et de l'ataxie ? - Henry Paulson, USA
Il existe d'autres formes d'ataxie que l'AT. Dans toutes cependant, le cervelet joue un rôle central, mais des dysfonctionnements sur la chaîne de transmission des ordres peuvent aussi créer une ataxie. Certains mécanismes sont communs à toutes ces maladies et offrent des cibles potentielles que le chercheur énumère.

9.30 La réparation des cassures double-brin de l'ADN induites physiologiquement est défectueuse dans les cellules de Purkinje sur des modèles de souris AT - Martin Lavin, Australia
Lors d'un travail en laboratoire, l'équipe australienne de Martin Lavin montre que les cassures de l'ADN double-brins influent directement sur l'activité des gènes neuronaux et affectent  particulièrement les cellules de Purkinje, très touchées dans l'AT.. Elle montre également que l'exercice physique augmente ces cassures dans le cervelet et qu'elles perdurent chez les souris.

9.45 Que pouvons-nous apprendre de la déficience de la réparation de l'ADN dans le cerveau des souris ? - Peter McKinnon, USA
La protéine ATM est essentielle pour l'élimination des cellules souches génitrices de neurones lorsque que leur génome est altéré. Mais des simulations de ce processus en laboratoire n'ont pas amené d'ataxie.

D'autre part, la réponse déficiente aux cassures double brin de l'ADN est différente d'une réponse déficiente aux cassures qui interviennent pendant le développement car celle-ci engendre des microcéphalies (cervelet et/ou cerveau trop petits). Or ce symptôme n'existe pas dans l'AT.

Les questions sont donc :

  • quelles sont les lésions physiologiques qui activent ATM?
  • comment cela génère-t-il les atteintes neurologiques observées dans l'AT?

La recherche a porté sur les interactions d'ATM avec la protéine TOP1 et son rôle dans le mécanisme de jointure non homologue NHEJ.

  • La perte de la première accroît les dommages à l'ADN et augmente l'attrition cellulaire avec pour résultat un cervelet de taille réduite.
  • en temps normal, ATM régule négativement le NHEJ (toxique) pour prévenir l'atrophie cérébrale et l'ataxie

Le résultat de ses travaux pourrait permettre, dans un premier temps, d'envisager l'utilisation de nouveaux modèles AT.

10.00 Cellules souches pluripotentes induites et organoïdes : modèles expérimentaux pour évaluer la neurodégénération - Domenico Delia, Italy
Les travaux de l'équipe du chercheur italien visent à observer au niveau cellulaire les mécanismes conduisant à l'atrophie du cervelet et à la mort des cellules de Purkinje dans l'AT.

Pour cela, il est nécessaire d'avoir des modèles. A partir de cellules souches, l'équipe a réussi à obtenir des neurones et des cellules de Purkinje AT, pourtant une cellule neuronale grande et complexe. Elle a même montré qu'il était possible d'avoir des structures en 3D (organoïdes) où de l'activité électrique entre neurones a été observée.

Le comportement de ces cellules AT s'est révélé conforme à ce qui est observé dans la maladie.

L'équipe de recherche met à disposition le protocole pour obtenir de telles cellules.

10.15 Discussion de groupe
• Qu'est-ce que cela induit pour la prise en charge clinique?

10.45 Coffee Break

Commentaires sur la session

Les mécanismes qui conduisent à la destruction des cellules de Purkinje et à l'atrophie du cervelet ne sont encore pas complètement connus. Les études sur les symptômes neurologiques sont rendues difficiles par l'absence de modèle animal répliquant correctement l'AT humaine. Le modèle porcin ne semble malheureusement pas donner satisfaction.

Les recherches ci-dessus laissent néanmoins penser que les scientifiques s'approchent progressivement de leur compréhension.

Indépendamment de cette étape nécessaire, un des chercheurs évoque la possibilité de cibler les dysfonctionnements dans la chaîne de transmission des ordres de mouvement.

Nous avons surtout noté qu'il était possible d'obtenir des neurones et des cellules de Purkinje fonctionnels à partir de cellules souches. Pour autant, la greffe n'a pas été évoquée… À suivre

Recommandations ATEurope

Parmi les études présentées, l'une d'elles suggère l'accélération de la dégradation des cellules Purkinje avec l'activité physique. Or, dans la réalité, il semble que l'activité physique permette de maintenir les capacités de mouvements beaucoup plus longtemps. Cela illustre qu'une découverte isolée n'explique pas toujours tout et que des mécanismes parallèles peuvent compenser un défaut.

Il reste donc important pour les personnes atteintes d'AT de maintenir une activité physique.

4-SESSION: CLINICAL NEUROLOGY

Chair: Andrea Nissenkorn, Israel

11.15 Étude d'imagerie CATNAP : une mise à jour - Robert Dineen, UK
Cette étude a été ouverte il y a quelques années au Royaume-Uni. Elle cherche à mesurer avec précision le processus de dégradation neurologique, que ce soit pour les dommages du cervelet que pour l'activité neuronale. Elle complète et confirme ce qui était observé jusqu'à maintenant, à savoir :

  • l'intégrité de la substance blanche du cervelet est altérée (zone de fibres nerveuses mettant en relation différentes zones du cerveau et du cervelet)
  • la capacité antioxydante réduite chez les personnes atteintes d'AT qui n'ont aucune activité de la protéine ATM
  • les premiers résultats de la deuxième partie de l'étude montrent un taux d'atrophie du cervelet plus rapide jusqu'à 12 ans suivi d'un plateau

Ces mesures par I.R.M. peuvent permettre d'évaluer l'efficacité d'éventuels essais thérapeutiques. Un appel à la participation d'autres pays est fait.

11.30 Échelle fonctionnelle pour l'AT: une mise à jour - Maureen Lefton-Greif, USA
Il s'agit d'évaluer la neurogénération à partir de l'aptitude à réaliser des actions courantes. Un sondage international devrait être envoyé aux familles par la responsable scientifique de l'association américaine ATCP, sans doute pour alimenter la base de données américaine destinée à recueillir directement des informations provenant des familles et mise en place l'année dernière. (lien en page d'accueil du site Internet ATEurope)

11.45 Utilisation de la réalité virtuelle interactive pour optimiser l'apprentissage moteur - Carmine Berlingieri, Italy
Ce spécialiste de la réalité virtuelle interactive présente plusieurs études comparatives :

  • thérapie par réalité virtuelle comparée aux thérapies classiques pour soigner des problèmes moteurs
  • la réalité virtuelle comparée aux jeux vidéo

Les conclusions sont que :

  • la sollicitation de la neuroplasticité pour la rééducation et le recouvrement de capacités est avérée
  • l'utilisation de la réalité virtuelle interactive en plus des thérapies conventionnelles semble bénéfique, suggérant qu'elle induit des mécanismes neurophysiologiques positifs
  • l'utilisation non thérapeutique de jeux vidéo du commerce ne présente pas d'intérêt thérapeutique a priori

12.00 Des capteurs sur des vêtements pour quantifier la neurodégénération - Richard Festenstein, UK
La miniaturisation des appareils électroniques permet maintenant d'avoir des capteurs de décomposition de mouvements de très petite taille. Leur précision tient à ce qu'ils n’entraînent aucune gêne. Ils sont parfois même intégrés aux vêtements. L'analyse digitalisée permet de constituer un modèle informatique du mouvement et un suivi personnalisé précis de son évolution dans le temps.

La mise en place de ces techniques présente deux avantages majeurs dans la mesure de signes neurologiques :

  • ils ne sont pas subjectifs contrairement à la mesure visuelle d'une valeur à reporter sur une échelle et selon des critères plus ou moins arbitraires
  • ils permettent de prendre les mesures dans la vie de tous les jours, avec un comportement normal, ce qui n'est pas forcément le cas à l'hôpital ou en laboratoire

12.15 L'apprentissage assisté par ordinateur pour l'AT - Anoopum Gupta, USA
Toujours dans l'idée de développer un système d'évaluation de l'état neurologique d'une personne en se libérant de la subjectivité des échelles classiques, l'équipe de recherche mesure la capacité une personne à pointer une cible sur un écran, avec une souris ou avec le regard.

12.30 Discussion de groupe

Commentaires sur la session

Afin de quantifier de façon précise et standardisée les problèmes neurologiques liés à l'AT, de nombreuses échelles d'observation ont été proposées au fil du temps. Une nouvelle va être diffusée par l'équipe américaine basée sur l'observation par les familles qui sont souvent les meilleurs témoins de l'évolution de la maladie. Mais elle pose les problèmes suivants:

  • elle restera, comme les précédentes, subjective puisque basée sur l'observation
  • elle va se rajouter à ce qui existe déjà et a peu de chance de s'imposer comme un standard
  • il existe une importante base de données internationale des ataxies (SPATAX) que le Pr Alexandra Dürr (comité scientifique d'ATEurope) a mis en place. Pour une raison inconnue, les neurologues anglo-saxons de l'AT n'y ont jamais adhéré.

La standardisation, nécessaire pour permettre aux chercheurs d'exploiter des données suffisamment nombreuses, viendra sans doute des études IRM et des nouveaux procédés digitaux d'évaluation.

POSTERS

13.00-14.00 Lunch and Poster viewing

P_01 Audit sur le suivi local de patients anglais vus à la clinique pédiatrique nationale du Royaume-Uni
E. Petley*, W. Whitehouse, J. Bhatt, G. Chow, E. McDermott, L. Cliffe, M. Suri, *UK

Les recommandations anglaises préconisent de mettre en place autour du domicile un suivi pédiatrique avec un médecin coordinateur et:

  • Un hôpital de proximité
  • un neurologue
  • un pneumologue
  • un orthophoniste
  • un diététicien
  • un kinésithérapeute

Sur 93 enfants vus à la clinique entre 2014 et 2018, seuls 14% bénéficiaient d’un tel suivi et seulement 2% avaient un médecin local coordinateur.

Recommandations ATEurope

Du fait d'une organisation un peu différente du système français, voici les recommandations concernant l'équipe médicale à mettre en place:

  • un hôpital de proximité
  • un immunologue
  • un neurologue
  • un pneumologue
  • un médecin nutritionniste ou un diététicien
  • un médecin de médecine physique: ce dernier officie souvent dans les CAMSP ou les SESSAD. Il détermine les spécialités paramédicales nécessaires à la personne atteinte d'AT, kinésithérapeute en tête.

Il est par ailleurs impératif que, dès la première consultation, toutes ces professions se renseignent sur l'AT car elle reste une maladie rare que peu de praticiens voient au cours de leur carrière. Pour les médecins, il est très souhaitable qu'ils se mettent en contact avec le CEREDIH.

Il est tout aussi impératif de choisir l'un de ces médecins comme coordonnateur des soins, de préférence l'immunologue ou le neurologue.

P_02 Développement de tests miniATM Q-PCR and D-PCR (équipe Erydex)
M. Menotta*, C. Spapperi, A. Ricci, S. Orazi, M. Magnani, *Italy

Mesurer les effets d’un traitement nécessite d’avoir des bio-marqueurs, à savoir des éléments dont l’évolution peut être suivie et quantifiée au fur et à mesure de l’administration de ce traitement.

Dans le but de mesurer les effets du traitement à base de cortisone (en particulier, la dexamethasone) proposé par Erydel dans son essai de phase 3, l’équipe italienne s’est orientée vers la mesure de la quantité et la qualité des petits fragments de la protéine ATM qui sont malgré tout produits à partir des gènes déficients des personnes atteintes d’AT.

P_03 Dans l'ataxie télangiectasies, l'administration orale de bêtamethasone (autre forme de cortisone) interfère avec la fonctionnalité des lymphocytes sur l'axe IL -7/IL-7RA au travers de la modulation des échanges intracellulaires
R. Prencipe*, E. Cirillo, G. Giardino, V. Gallo, L. Palamaro, G. Scalia, L. Del Vecchio, C. Pignata, *Italy

L’administration de molécules glucocorticoïdes à certaines personnes atteintes d’AT a montré par le passé l’amélioration transitoire de certains symptômes neurologiques et l’augmentation transitoire de la production de lymphocytes. L’objet de l’étude a été d’expliquer ce dernier phénomène.

Il a été démontré une influence de la bêtamethasone administrée sur l’interleukine 7, une hormone déterminante dans le développement et la survie des lymphocytes.

P_04 Diabètes dans l'AT
H. Pommerening*, U. Hess, M. Theis, R. Schibert, S. Wolke, *Germany

La protéine ATM est impliquée dans le métabolisme du glucose. Il a été décrit dans le passé que les personnes atteintes d’AT peuvent présenter des problèmes d’insulinorésistance et de diabète de type 2 avec l’âge. 

Cette étude allemande portant sur une trentaine de patients le confirme. Elle indique également que, pour les patients qui ne peuvent pas être traités ou qui ne répondent pas à la metformine (antidiabétique oral), l’administration orale d´autres médicaments antidiabétiques peut être une solution. 

Recommandations ATEurope

Parlez-en à votre médecin coordonnateur!

P_05 Évaluation des atteintes du foie dans l'AT par élastographie transitoire
U. Heß*, S. Wolke, H. Pommerening, M. Theis, V. Knop, R. Schubert, S. Zielen, *Germany

Fibrose (dérèglement du processus cicatriciel) et stéatose (accumulation de gras dans les cellules) hépatiques peuvent apparaître avec l’âge chez les personnes atteintes d’AT. Elles peuvent conduire à la cirrhose puis à des tumeurs.

L’étude démontre que l’échographie de type élastographie est un moyen efficace pour surveiller le foie et suggère de commencer un suivi assez tôt pour pouvoir détecter et répondre le plus efficacement possible à toute anomalie.

Recommandations ATEurope

Parlez-en à votre médecin coordonnateur !

P_06 Étude de l'administration du vaccin contre la grippe sur les enfants suivis au centre national pédiatrique de l'AT du Royaume-Uni
E. McDermott*, L. Cliffe, E. Boules, *UK

 Il existe deux types de vaccin contre la grippe: le vaccin vivant atténué et le vaccin inactivé. Les recommandations anglaises sont d’évaluer le choix au cas par cas. En effet, si l’étude a montré que les deux vaccins étaient sans effet indésirable chez les personnes atteintes d’AT avec un déficit immunitaire léger, seul un patient avec un déficit immunitaire plus sévère a pu être évalué sur la prise du vaccin vivant atténué. L’absence  de symptôme ne permet pas cependant d’établir une conclusion.

Recommandations ATEurope

La vaccination en général, même si elle est recommandée dans la plupart des cas chez les enfants atteints d'AT, doit faire l'objet d'une évaluation chez ceux qui présentent un déficit immunitaire. Demandez à votre médecin de se rapprocher du CEREDIH !

P_07 Nouvelles fonctions d'ATM reliant le métabolisme cellulaire et le stress oxydatif
M. Vinciguerra*, C. Bruhn, M. Aduano, C. Milanese, D. Delia, P.G. Mastroberardino, N. Mitro, V. Costanzo, *Italy

Si ATM a souvent été décrit comme le gène de la réparation des cassures double brin de l’ADN, cette étude  confirme son rôle dans la gestion du stress oxydatif en lien avec le métabolisme cellulaire, notamment celui du glucose et de la respiration mitochondriale pour la production d'énergie.

P_08 Analyse des scolioses chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'AT
J. Rangaraj*, M.T. Ong, M. Suri, M. Shafafy, W.P. Whitehouse , *UK

Les manifestations neurologiques progressives de l'AT, impliquant notamment des stations prolongées en fauteuil roulant, peuvent contribuer au développement de scolioses. Elles concerneraient une personne atteinte d'AT sur trois (chiffres UK).

L'étude montre que ces scolioses peuvent affecter les fonctions respiratoires du fait d'une combinaison de facteurs comme une vitalité diminuée, une faiblesse musculaire ou encore le fait de se déplacer peu.

Elle recommande d'être attentif à leur apparition, une détection précoce permettant une meilleure prise en charge. Elle suggère également la kinésithérapie active et une surveillance régulière de  la posture et du maintien du dos dans le fauteuil roulant.

P_09 Efficacité de la production d'immunoglobulines chez différents sous-groupes de personnes atteintes d'AT dans la cohorte de Nijmegen
M. Schoenaker*, C.M.R. Weemaes, M. van der Burg, M.A.A.P. Willemsen, *The Netherlands

L'étude confirme que le déficit en anticorps, lorsqu'il existe, n'est pas lié à la mutation sur le gène ATM et établit que la méthode de recherche d'anticorps dite ELISA est prometteuse pour mesurer les différences de production de ces anticorps dans l'AT.

P_10 Retour d'expérience de la prise hors prescription de nicotinamide riboside (vitamine B3) chez des patients atteints d'AT
S.J.G. Veenhuis*, N.J.H. van Os, C.M.R. Weemaes, M.A.A.P. Willemsen, *The Netherlands

La vitamine B3 (Nicotinamide riboside) intervient dans de nombreux processus cellulaires comme le métabolisme de l'énergie. Des études ont montré qu'elle pourrait jouer un rôle dans certaines maladies comme l'AT où la réparation de l'ADN est affectée.

De plus, des traitements par cette molécule sur des modèles expérimentaux animaux de l'AT ont conduit à une atténuation de leurs symptômes neurologiques, augmenté leur survie et amélioré leurs paramètres biochimiques.

Partant de quelques informations trouvées sur Internet, quatre familles néerlandaises ont administré à leurs enfants de la vitamine B3 sans supervision médicale. Au travers d'un questionnaire, l'équipe du Pr Willemsen a interrogé ces familles pour essayer d'en évaluer les éventuels bénéfices. Les parents ont noté :

  • que leur enfant avait plus d'énergie (toutes les familles)
  • une meilleure élocution (chez deux enfants)
  • une augmentation du poids (chez deux enfants)
  • une amélioration de la marche (chez un enfant)
  • une plus grande force (chez un enfant)
  • des marqueurs biochimiques améliorés (mesures chez un enfant): amélioration du nombre de lymphocytes, du niveau de cuivre dans le sang et de tests fonctionnels du foie

 Les auteurs du questionnaire notent que celui-ci présente des limitations majeures pour trois raisons :

  • les parents n'ont pas été rencontrés directement
  • le nombre d'enfants concernés est très faible
  • l'essentiel des résultats est subjectif puisque rapportés par les parents et l'effet placebo peut être important

Néanmoins, compte tenu des études déjà publiées sur la vitamine B3, l'équipe du Pr Willemsen a décidé de conduire un essai clinique pour en évaluer l'efficacité chez les personnes atteintes d'AT.

Commentaires

Lorsque vous serez arrivés à la fin de ce compte-rendu, vous vous apercevrez que la Vitamine B3 n'est pas la seule molécule dont on mesure une carence chez les personnes atteintes d'AT. D'autres, en vente libre, sont concernées.

A ce stade, on peut regretter qu'aucune recommandation ne soit sortie de cette conférence sur la supplémentation en certaines de ces molécules. Ce sera un sujet pour ATEurope dans les prochains mois.

Le Dr Mahlaoui s'est entretenu avec le Pr Willemsen à propos de l'essai clinique en lui proposant d'inclure des patients français. Celui-ci lui a répondu que, vu les objectifs visés dans un premier temps de vérification scientifique de l'effet d'une prise de vitamine B3 et à quelle dose, un essai limité aux Pays-Bas suffit. Il devrait se dérouler jusqu'à la fin de l'année 2019. En fonction des résultats, le médecin néerlandais sollicitera alors d'autres pays.

Recommandations ATEurope

!!! N'administrez jamais une molécule à une personne malade sans avis médical!!! 

Ainsi, même si cette molécule est une "vitamine", n'allez pas au-delà de ce qui est prescrit car les effets pourraient être dangereux! Il faut notamment savoir qu'il y avait un médecin dans la famille néerlandaise "pionnière" pour cette prise de vitamine B3.

Et puis, méfiez-vous d'internet : toutes les informations que vous y trouverez doivent être confrontées à des avis de spécialistes! ATEurope peut vous aider à vous orienter vers les personnes capables de vous répondre.

Nous aborderons en conclusion de ce compte-rendu le problème des carences.

P_11 Anomalies neuromusculaires dans l'AT: clinique et électrophysiologie
M. Cazzaniga*, A.M. Cappellari, L. Dell'Era, C. Barsalini, L.A. Baselli, R.M. Dellepiane, *Italy

L'objectif de l'étude est de fournir un paramètre objectif d'évaluation de la progression neurologique de l'AT. Cinq personnes âgées de 7 à 21 ans ont été soumises à des tests cliniques électrophysiologiques (étude de la conduction des nerfs et électromygraphie).

La conclusion est que les anomalies électrophysiologiques apparaissent avant les symptômes de l'AT. C'est typique des maladies héréditaires exprimant des symptômes neurologiques proches de l'AT.

L'équipe préconise d'effectuer ce type d'évaluation au moment du diagnostic pour avoir une base précise pour évaluer la progression de la maladie ensuite. Elle propose une étude à grande échelle pour valider ce type d'examen comme critère de progression neurologique de l'AT.

Commentaires

Ces examens ne sont pas anodins: ils nécessitent l'utilisation d'aiguilles en contact direct avec les muscles notamment. Même si l'équipe précise que les patients ont déclaré ne pas avoir eu de douleurs et devant les autres propositions moins invasives d'évaluation de la dégradation neurologique, il n'est pas certain que cette technique remporte les suffrages, à moins de faire la démonstration d'une plus-value déterminante.

P_12 Phenotype du défaut du gène de la polynucleotide kinase-phosphatase (PNKP)
C. Caputi*, M. Tolve, S. Galosi, G. Conte, C.A. Carducci, A. Angeloni, V. Leuzzi, *Italy

La PNKP est une protéine qui interagit avec ATM dans la réponse aux dommages de l'ADN. Lorsque le gène PNKP est en défaut, les symptômes neurologiques sont proches de l'AT. Ce poster décrit deux cas particuliers pour l'illustrer.

P_13 Comparaison de paramètres choisis de l’homéostasie du stress oxydatif entre des patients atteints d'AT et d'autres du syndrome de Nijmegen
B. Pietrucha, E. Heropolitanska-Pliszka*, M. Maciejczyk, H. Car , J. Sawicka-Powierza, R. Motkowski, J. Karpinska, M. Hryniewiecka, A. Zalewska, M. Pac, B. Wolska-Kusnierz, D. Gładysz, E. Bernatowska, B. Mikoluc, *Poland

Le syndrome de Nijmegen (NBS) est très proche de l'AT dans ses symptômes. Les deux protéines ont un rôle dans la réparation des dommages de l'ADN mais aussi dans la régulation du stress oxydatif. L'étude vise à comparer les niveaux d'antioxydants entre les personnes atteintes de chacune de ces maladies.

Le résultat confirme un stress oxydatif important et dommageable dans les deux maladies. Il suggère que le niveau de ce stress puisse être utilisé comme marqueur.

Il s'attarde également sur les niveaux très bas de coenzyme Q10 dans les deux maladies et suggère également qu'il soit proposé en supplémentation.

Commentaires

On attend encore que la suggestion trouve un écho auprès de l’assistance... toujours pas de recommandation collégiale !

Recommandation ATEurope

La coenzyme Q10 est considérée comme un supplément alimentaire et est en vente libre. Mais, comme pour les vitamines, sa prise n'est pas du tout anodine !

5-SESSION:  CHALLENGES THÉRAPEUTIQUES POUR LES PATIENTS ÂGES

Chair: Malcolm Taylor, UK

REVUE CLINIQUE

14.00 Altérations endocriniennes et lipidiques dans l'AT - Stefan Zielen, Germany
L'intervention du Pr Zielen, pneumologue à l'hôpital de Francfort et principal interlocuteur pour les personnes atteintes d'AT en Allemagne, établit des constats sur deux sujets:

  • sur le plan hormonal : l'hormone de croissance et la DHEA sont à des niveaux souvent faibles
  • sur le fonctionnement du foie : la moitié des personnes âgées atteintes d'AT ont une activité du foie altéré avec l'âge. Stéatose et fibrose sont observées à partir de 12 ans, ainsi que des triglycérides et l'hémoglobine glyquée (HbA1c, mesure du taux moyen de la glycémie dans le sang lors des 3 derniers mois) à des niveaux élevés.

Le suivi préventif de ces paramètres devrait conduire à une meilleure qualité de vie chez les personnes atteintes d'AT.

14.10 Anomalies de la peau et de l'appareil reproducteur dans l'AT - Howard Lederman, USA
Certains enfants atteints d'AT présentent des anomalies de peau appelées granulomes, des lésions se présentant initialement sous la forme de petits durillons et qui ont tendance à s'étendre et à s'ulcérer.

Ils se rencontrent essentiellement chez des personnes avec un déficit immunitaire marqué (donc pas seulement dans l'AT) et, suite à une étude française, semblent être liés au vaccin de la rubéole.

Les granulomes doivent être pris en compte assez tôt pour ne pas les laisser dégénérer et être observés régulièrement par un dermatologue. Les options de traitement sont :

  • par chirurgie
  • par application de cortisone localement
  • par des molécules dites anti-TNF
  • par Nitazoxamide

Monsieur Lederman note qu'une solution pourrait être de ne pas vacciner contre la rubéole puisque les granulomes semblent liés à cette vaccination. Mais cela pose plusieurs problèmes :

  • la rubéole est une maladie grave contre laquelle l'arsenal thérapeutique est faible
  • ce vaccin n'est plus disponible individuellement mais mélangé avec d'autres vaccins tout aussi importants

Des échanges avec la salle ont lieu, débattant de cette question: le risque de granulome étant faible et le risque de granulome ayant des conséquences significatives étant encore plus faible, il semble logique de proposer la vaccination habituelle (dans le contexte actuel de recrudescence de rougeole au niveau mondial).

14.20 Atteintes du foie dans l'AT - Batya Weiss, Israel
Le chercheur note qu'un niveau élevé d'enzymes du foie est fréquent chez les personnes atteintes d'AT mais qu'il n'existe pas beaucoup de données. Cette évaluation de l'état du foie devrait être faite plus systématiquement dans la mesure où il est possible que des problèmes apparaissent plus tôt qu'on ne le suppose.

Les recommandations sont simples : bouger et manger équilibré (= en évitant le sucre inutile). Les médicaments n'ont pas donné preuve de leur utilité, si ce n'est pour traiter le diabète et la dyslipidémie (niveaux de lipides trop élevés dans le sang).

Parmi les futures directions proposées, il y a :

  • la définition des facteurs de risque pour l'AT (métabolique, nutritionnel, génétique)
  • la modification des supports nutritionnels (fructose, glucose, triglycérides)
  • le rôle du microbiote intestinal

14.30 Atteintes du cœur dans l'AT - Lorenzo Loffredo, Italy
L'intervenant note qu'il y a peu de données et d'études qui ont analysé le risque cardio-vasculaire chez les personnes atteintes d'AT. Il rappelle cependant que l'athérosclérose (atteinte des artères par dépôt de lipides) est favorisée par la production d'oxydants.

Chez les hétérozygotes (= les porteurs sains d'une copie du gène ATM déficiente = les parents, potentiellement les frères et sœurs, etc.), si les atteintes du cœur sont la deuxième cause de mortalité, les écarts par rapport à la population générale ne sont pas très significatifs.

14.40 RAMP (Response of Individuals with A-T to Metformin & Pioglitazone) - Laura McCreight, UK
Concernant les diabètes les personnes atteintes d'AT, l'étude de Laura McCreight apporte les éléments suivants :

  • si le fonctionnement des cellules bêta (cellules du pancréas qui synthétisent l'insuline) est normale, la résistance à l'insuline est confirmée (= la non-augmentation de glucose suite à une augmentation de l'insuline)
  • il n'y a pas de lipodystrophie (= anomalie de répartition des lipides), mais des niveaux d'adipokines anormaux (= des protéines produites par les cellules adipeuses)
  • la metmorfine (traitement du diabète) ne semble pas engendrer de réponse particulière dans l'AT
  • la pioglitazone améliore la glycémie et la fonction des adipocytes dans l'AT

SCIENCE FONDAMENTALE: MÉTABOLISME

14.50 Le rôle d'ATM dans le métabolisme cellulaire: mise à jour - Karl Herrup, HongKong
Indépendamment de son rôle dans la réparation de l'ADN, la protéine ATM est aussi activée par l'oxydation. Elle interagit alors avec d'autres protéines dont Nrf1 qui est très présente dans les cellules de Purkinje (cellules du cervelet très affectées dans l'AT) et dont l'absence les rendrait beaucoup plus vulnérables.

Ces processus sont en rapport avec ceux d'utilisation du glucose par l'organisme. 

Les implications dans l'AT sont encore mal connues. Les découvrir pourrait amener à définir des régimes alimentaires adaptés susceptibles d'améliorer le métabolisme et donc de ralentir la progression de la maladie. La glutamine pourrait être point de départ (= elle joue un rôle dans la synthèse des protéines, la protection immunitaire, le maintien de l’intégrité de la paroi intestinale et l’équilibre acido-basique de l’organisme)

15.00 ATM et étude des métabolites primaires dans la cellule - Vincenzo Costanzo, Italy
Le travail de Monsieur Costenzo a consisté à comparer les processus métaboliques chez les personnes atteintes d'AT avec ceux de personnes porteuses saines mais fabricant un faible taux de protéines ATM, l'idée étant d'identifier des processus communs indépendants de la mutation du gène. Les résultats sont :

  • l'identification d'un état AT-like (= ressemblant à l'AT)
  • une oxydation marquée dans les cellules AT
  • l'absence de glycolyse suivant un stress oxydatif dans l'AT
  • l'accumulation de carbohydrates et de lipides
  • la dégradation des acides aminés
  • des altérations métaboliques confirmées dans les cerveaux humains et de souris et dans les cellules souches transformées en neurones et en cellules de Purkinje

15.10 Discussion

  • Diabète
  • Innocuité des statines pour diminuer les lipides
  • Utilisation des œstrogènes contre l’ostéoporose

Commentaires sur la session

Avec le stress oxydatif, le métabolisme cellulaire, notamment celui du glucose, semble jouer un rôle important dans l'évolution délétère de la maladie, à relier avec les risques de diabète et les affections du foie.

Recommandations ATEurope

Avec l'âge, les affections du foie sont à surveiller chez les personnes atteintes d'AT. Parlez-en avec votre médecin référent !

6-SESSION COURTE: IMMUNOLOGIE

Chair: Howard Lederman, USA

15.30 L'inflammation dans l'AT - Sharon McGrath-Morrow, USA
L'inflammation est un mécanisme de défense de l'organisme qui se protège des intrus. Quand elle devient permanente, elle affaiblit le système immunitaire et favorise le développement de certaines maladies neurologiques ou de cancers.

Madame Mc Grath fait trois suggestions pour mieux lutter contre les symptômes de l'AT:

identifier les processus moléculaires qui expliquaient la variabilité des symptômes de l'AT
explorer la reprogrammation épigénétique (= la modification de certains gènes du fait de l'environnement, du style de vie ou de l'état de santé de la personne)
cibler un certain processus d'inflammation dit SASP afin d'atténuer l'évolution des symptômes de l'AT

15.45 Comprendre la maladie à partir de la variabilité des défauts immunitaires - Claudio Pignata, Italy
Claudio Pignata, l'hôte de cette conférence, travaille plus particulièrement sur les effets de l'administration orale de corticoïdes chez les personnes atteintes d'AT.

Indépendamment des risques inhérents à la prise de ce type de molécules, il note qu'il y a amélioration à la fois des symptômes neurologiques et immunologiques et en déduit qu'il y a certainement un mécanisme commun entre les deux. La connaissance de ce mécanisme permettrait certainement de trouver des cibles thérapeutiques pour atténuer les symptômes de la maladie.

Le résultat de ses études indique également que la variabilité des symptômes dans la maladie s'explique sans doute par des raisons génétiques ou d'environnement encore inconnues.

16.00 Mortalité et immunité dans l'AT avec ou sans déficit en IgA - Ralf Schubert, Germany
À partir de la base de données eurpéennes sur les déficits immunitaires (ESID, 659 dossiers), l'équipe allemande a cherché s'il y avait des marqueurs immunitaires déterminant pour définir la sévérité de la maladie. Il semble que le déficit en immunoglobulines IgG2 est significatif de ce lien, de même que celui en immunoglobulines IgA qui est généralement accompagné d'un déficit en certains lymphocytes (notamment les lymphocytes T).

L'équipe suggère que les prochains essais cliniques en priorité ces profils.

16.15 Discussion

16.35 Break

Commentaires sur la session

Claudio Pignata relève qu'il y a sans doute des mécanismes communs entre les défauts neurologiques et immunologiques dans l'AT. C'est l'objet de l'étude de l'Institut Imagine que finance ATEurope actuellement.

Sur le sujet des immunoglobulines, il est du ressort de l'immunologue de proposer leur administration régulière pour normaliser leurs niveaux. Ceci peut se faire par perfusion toutes les trois semaines environ, ou toutes les semaines en injection lente sous-cutanée. Quelques greffes de moelle ont été réalisées chez des enfants atteints d'AT, mais seulement dans des cas très particuliers.

ESSAIS CLINIQUES POUR L'AT

Chair: Terry Sanger, USA

16.50 ATTeST (EryDex System): mise à jour - Guenter Janhofer, EryDel Representative, Italy
L'intervenant d'Erydel rappelle que, si la prise à court terme de molécules corticoïdes peut améliorer certains des aspects neurologiques de maladies comme l'AT, des études ont montré qu'une prise à long terme n'avait aucun effet neurologique durable mais présentait de nombreux effets secondaires dangereux.

Pour les contourner, le but du système Erydex est de délivrer à faible dose des molécules de type corticoïde en utilisant les globules rouges de la personne traitée : on prélève donc initialement du sang à cette personne, on charge ces globules rouges avec la molécule corticoïde (la dexaméthasone pour l'essai de phase III en cours) puis ils sont réinjectés. Ce processus est à répéter tous les mois environ.

Concernant l'essai clinique de phase III, seuls 60 enfants sont entrés actuellement dans le programme sur une cible totale de 180.

17.00 Avantages et inconvénients de l'administration à long terme de dexamethasone par les erythrocytes (EryDex) - Roberto Micheli, Italy
Il est rappelé que l'administration de dopamine ou d'amantadine n'a eu aucun effet chez les personnes traitées atteintes d'AT. Le choix de l'administration de dexaméthasone est parti de l'observation de l'amélioration de quelques symptômes neurologiques, amélioration qui ne se confirme pas forcément à moyen terme.

À l'heure actuelle, il n'est pas constaté d'effets secondaires sur les personnes atteintes d'AT ayant reçu de la dexaméthasone par le procédé Erydex.

17.10 Prise orale de betamethasone: mise à jour - Bruce Hochstadt, Grace Therapeutics Representative, USA
La société Grace Therapeutics est spécialisée dans l'administration de médicaments par voie orale en spray. Elle a également exposé les avantages d'une nouvelle formulation de la molécule bêtaméthasone (molécule corticoïde).

17.20 Potentiel de la stimulation cérébrale profonde pour l'AT - Terry Sanger, USA
La présentation de Terry Sanger traite particulièrement d'un symptôme neurologique de l'AT: la dystonie, à savoir la contraction involontaire des muscles.

Il expose que, chez la souris, enlever le cervelet améliore la dystonie !

La stimulation cérébrale profonde consiste à stimuler électriquement directement certaines zones du cerveau. Son utilisation sur des modèles animaux a permis de stopper immédiatement la dystonie sans aggraver l'ataxie.

La dystonie semble donc être reliée à une trop grande activité du cervelet vers les ganglions de la base, causant une stimulation excessive du cortex moteur.

La technique des implants cérébraux est désormais bien maîtrisée avec peu d'infections. Elle pourrait être envisageable pour l'AT.

17.35 Approche de thérapie génique sans vecteur viral pour l'AT - James Dixon, UK
Il existe plusieurs manières de réaliser une thérapie génique. Celle qui est proposée ici est d'amener le gène ATM au cœur des cellules à l'aide d'un peptide, à savoir une molécule faite d'acides aminés reliés entre eux. Cette technique a déjà fonctionné et fait l'objet d'un essai clinique pour la mucoviscidose. Elle a également l'avantage d'être relativement moins onéreuse que d'autres.

Ce qui a déjà été réalisé pour l'AT:

  • la fabrication d'un gène ATM transportable
  • son implantation en laboratoire dans des cellules de personnes atteintes d'AT
  • son implantation dans des échantillons de cervelet de rats
  • la démonstration de l'expression du gène par une dose forte unique ou une série de petites doses
  • la stabilité pendant plusieurs heures dans le liquide céphalo-rachidien
  • la large expression dans le striatum (un des ganglions de la base du cerveau) de souris par CED (= technique d'injection directe dans les espaces interstitiels du système nerveux central)

Ce qu'il reste à faire :

  • confirmer l'expression d'ATM et l'efficacité de l'implantation
  • vérifier la correction du phénotype et de la sensibilité aux cassures double brin de l'ADN dans les cellules des personnes atteintes d'AT
  • confirmer la meilleure méthode d'injection
  • évaluer les applications sur les aspects immunitaires
  • vérifier l'expression du gène chez des modèles de souris AT vivants

17.50 Thérapie par oligonucléotides anti-sens pour cibler les mutations au site d'épissage sur le gène ATM - Oded Regev, USA
Les mutations génétiques dans ATM sont souvent de toutes petites imperfections sur le gène qui stoppent la fabrication de la protéine associée. Les thérapies par sauts d'exon, utilisant des molécules dites oligonucléotides permettant d'outrepasser ces petites imperfections pour coder une protéine presque complète et fonctionnelle, pourraient s'appliquer un certain nombre de mutations rencontrées dans l'AT.

Une première difficulté est d'identifier les mutations car le séquencement parfois les "loupe". La seconde est évidemment de trouver la bonne molécule capable de réaliser ce type de thérapie. Or, l'avènement de l'intelligence artificielle devrait permettre de concevoir des molécules plus efficaces plus rapidement.

18.00 Discussion

Une question est posée sur la mise à disposition de ces traitements :

  • Erydex: commercialisation prévue pour 2021. Reste le problème de la prise en charge ou du remboursement.
  • Grace Technologies: même problématique
  • La thérapie génique par vecteurs peptides fait l'objet d'un financement jusqu'en 2020
  • Pas de réponse pour les implants cérébraux, mais ceux-ci sont déjà disponibles pour d'autres pathologies comme Parkinson
  • Pas de réponse non plus pour les oligonucléotides, mais là encore, la recherche ne s'arrête pas à la seule ataxie télangiectasie

Commentaires sur la session

C'est la première conférence où sont évoquées aussi précisément des possibilités de thérapies pour l'AT !!! Même s'il faut raison garder car le temps de la recherche n'est pas celui des familles et parce que ces thérapies ne résoudront pas tous les problèmes, notamment parce que l'AT provoque des altérations qu'il faudra certainement réparer, c'est une excellente nouvelle!!!

Il n'a manqué qu'une présentation sur la thérapie génique américaine soutenue par ATCP pour laquelle un article a été publié sur notre site internet dès son annonce. Pour rappel, il s'agit d'utiliser la technique des "ciseaux génétiques" pour normaliser le gène ATM et corriger uniquement la partie neurologique de l'AT.

Nous avons pu cependant nous entretenir avec Brad Margus, le fondateur d'ATCP, dont certains ont peut-être reçu une lettre le 1er décembre indiquant qu'une petite fille avait déjà été choisie pour cet essai. Il nous a indiqué que ce courrier faisait partie d'un processus de recherche de fonds pour financer les 1,8 millions de dollars nécessaires pour cette première phase et qu'il n'avait pour l'instant pas besoin de la contribution d'ATEurope.

Il nous a aussi précisé que cette méthode ne ciblerait qu'environ 10 à 15% des personnes atteintes d'AT, ce qui est déjà très bien.

8-SESSION COURTE: PROBLEMES DE COGNITION, PSYCHOLOGIQUES ET SOCIAUX DANS L'AT

Chair: William Davis, UK – Ennio Del Giudice, Italy

18.15 Cognition et AT: mise à jour - Franziska Hoche, USA
La cognition est liée à la capacité à acquérir des connaissances. Dans l'AT comme dans la population générale, cette capacité est très variable et dépend également de l'environnement et sans doute de génétique.

Il est évident que les symptômes neurologiques, avec un effet sur les yeux, la parole et la fatigue, ont des conséquences sur la capacité d'apprentissage des personnes atteintes d'AT. Il y a cependant des compensations qui se mettent en place et les processus d'apprentissage peuvent être améliorés par l'entraînement et des moyens adaptés.

Plus les difficultés sont détectées tôt, plus les interventions sont efficaces..

18.30 Problèmes psychologiques et relationnels - Ennio del Giudice, Italy
À partir de l'observation de quatre familles toutes concernées par l'AT mais réagissant toutes de manière différente face à la maladie, ce psychologue note les trois points suivants qui s'appliquent autant aux individus malades qu'en bonne santé :

  • tous sont différents par leur affect, leur intelligence et leur façon d'être
  • tous ont des relations avec les autres
  • tous sont exposés à des facteurs de stress psychologiques et environnementaux

18.45 Vivre bien avec l'AT sous l'angle de l'impact psychologique et émotionnel de la maladie sur la qualité de vie - Anne Murray, UK
Les facteurs connus de bien-être pour les personnes atteintes d'AT sont les suivants :

  • relations sociales et réseaux sociaux
  • occupations journalières
  • mobilité
  • bien-être émotionnel
  • indépendance
  • finance
  • bonne prise en charge médicale

Mais, s'il est un critère important, c'est que le jeune atteint d'AT soit écouté et entendu, qu'il ne soit pas considéré seulement comme une personne malade mais comme un être à part entière.

19.00-19.20 Discussion

Commentaires sur la session

Comme tous les individus, les personnes atteintes d'une pathologie invalidante s'épanouissent par les contacts qu'elles ont avec les autres, par le partage et par la reconnaissance par autrui de ce qu'elles ont à donner, notamment beaucoup d'amour.

Recommandations ATEurope

C'est une des raisons pour lesquelles il faut tout mettre en oeuvre pour multiplier les relations sociales, les échanges.

Un chien d'assistance, en plus d'apporter de l'aide au quotidien et d'être le plus fidèle des compagnons, est un excellent moyen de lier des relations en étant particulièrement attractif.

Mais il n'est malgré tout pas aisé de donner, d'exister en faisant plaisir aux autres, quand on a des problèmes pour contrôler ses mouvements: ne pas faire que recevoir, mais pouvoir donner, ne serait-ce que pour faire plaisir... Certaines activités le permettent, la cuisine par exemple.

Concernant l'apprentissage, je vous renvoie au site ATEurope.

9- SESSION COURTE: FACTEURS INFLUENÇANT LA SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE

Chair: Martin Lavin, Australia

9.00 Comment NGS peut contribuer à identifier les facteurs génétiques qui influent sur la sévérité de la maladie - Vincenzo Nigro, Italy
NGS = New Generation Sequencing
Les progrès du séquencement de l'ADN ont été très conséquents ces dernières années. Non seulement il est de plus en plus rapide, mais jusqu'ici, la lecture du génome était fragmentée alors qu'il est possible maintenant de reconstituer un chromosome complet.

Ceci permet de considérer plus précisément les différentes variantes de modifications génétiques, plus de 2000 dans l'AT.

9.15 Identification de mécanismes potentiels pour supprimer les pathologies de l'AT - Rimma Belotserkovskaya, UK
L'équipe anglaise s'attache à expliquer pourquoi, chez certaines personnes atteintes d'AT qui n'ont pas ou peu de production d'ATM, les symptômes neurologiques sont plus légers. Ses résultats intermédiaires l'amènent à évoquer les pistes suivantes :

  • une expression résiduelle d'ATM dans le cerveau par un mécanisme alternatif
  • le réarrangement chromosomique (des morceaux de chromosome changent de place)
  • un suppresseur de mutation ailleurs dans le génome

9.30 Discussion
• variabilité du phénotype au sein de familles

10-SESSION: CAS INUSUELS OU DIFFICILES ET DISCUSSIONS ET PROJETS DE RECHERCHE DE JEUNES CHERCHEURS

Chairs: Domenico Delia, Agata Polizzi, Italy
10.00 Revue systématique de l'histoire naturelle de l'ataxie-télangiectasie : résultats de séries de cas - E. Petley*, S. Ojha, W.P. Whitehouse, *UK

Le jeune chercheur s'est attaché à reprendre les données anglaises pour en extraire des statistiques sur les différents symptômes de l'AT.

10.10 relations entre le taux de vitamine D et le fonctionnement anormal du foie chez les enfants atteints d'AT - M. Delgado-Thompson*, A. Prayle, M. Suri, A. Bush, J. Bhatt, *UK
Le métabolisme de la vitamine D est lié au foie. L'étude montre que les personnes atteintes d'AT présentant des problèmes de foi ont également une carence en vitamine D.

10.20 Phénoménologie des myoclonies au début de l'enfance chez les patients AT atteints d'une forme avancée de la maladie - S. Galosi*, C. Caputi, D. D'Agnano, M.T. Giannini, V. Leuzzi, *Italy
Les myoclonies sont de brefs mouvements involontaires des muscles rencontrés chez certaines personnes atteintes d'AT à partir de l'adolescence. Elles sont souvent associées à la dystonie.

Commentaires

Outre les progrès du décryptage du génome qui permettra à l'avenir de ne plus louper de mutations, il est encore fait état d'une carence en vitamine, la D cette fois, sans qu'il n'y ait de recommandation malgré une question en ce sens, une nouvelle fois...

A part la conclusion ci-après, c'est ici que s'arrête ce compte-rendu. En effet, il n'y avait qu'un seul avion en ce samedi pour rentrer à Paris, comme pour d'autres destinations d'ailleurs: la salle était déjà très clairsemée en ce samedi matin...

10.30 Symptômes orthopédiques, leur pertinence et les interventions dans l'AT - T. Burgers*, R. Jahnsen, *Norway

10.40 Traitement des granulomes chez les patients atteints d'AT - S. Woelke, E. Valesky, S. Bakhtiar, H. Pommerening*, L.M. Pfeffermann, R. Schubert, S. Zielen, *Germany

10.50 Ataxie télangiectasie au-delà de l'âge de 30 ans - N. van Os*, C.M.R. Weemaes, M. van Deuren, B.P.C. van de Warrenburg, M.A.A.P. Willemsen, *The Netherlands

11.00 Traitement de dystonie sévère dans chez une personne atteinte d'AT - M. Theis*, H. Pommerening, S. Wolke, S. Zielen, M. Kieslich, *Germany

11.10 Ataxie télangiectasie : étude épidémiologique au Brésil
J. Loekmanwidjaja*, E.O. Dantas, J.L. Mazzucchelli, C.S. Aranda, J.F.S. Ferreira, V.M. Dantas, V.S.F. Sales, M.M.S. Vileva, I.P. Mota, C.M. Kokron, M.T. Barros, N.A. Rosario, H.J. Chong Neto, O.A. Takano, M.I.S.V. Nadaf, L.S.L. Moraes, F.S. Tavares, F. Rabello, E.S. Goudoris, M. Souza, A.C. Branco, A. Condino-Neto, W.C.N. Forte, F.A.A. Carvalho, G. Segundo, M.F.A. Cheik, P.R. Junior, M. Peres, A.M. Oliveira, A.C. Porto-Neto, A.S. Grumach, D.C. Costa, N.M.N. Antunes, V. Nudelman, C.T.M. Pereira, D.C. Bichietti-Silva, C.C.M. Prando, B.T. Costa-Carvalho, *Brasil

11.20 Bio marqueurs et thérapie de précision pour l'AT: une étude ex-vivo sur des cellules souches pluripotentes - S. Masneri*, E. Genova, F. Cavion, M. Lucafò, M. Pelin, A. Tesser, E. Piscianz, G. Lanzi, R. Ferraro, G. Decorti, A. Tommasini, S. Giliani, G. Stocco, *Italy

11.30 REMARQUES DE FIN

Cynthia Rothblum-Oviatt, USA
William Davis, UK
Claudio Pignata, Italy

11.45 Brunch

CONCLUSION

Les éditions précédentes de cette conférence avaient laissé une certaine frustration. Même s'il est rassurant de voir qu'une communauté relativement importante de médecins-chercheurs est toujours présente autour de l'AT qui reste une maladie rare, il n'est encore pas sorti la moindre recommandation de cette réunion. La raison tient certainement au format choisi où la profusion de présentations dans un temps très court ne permet pas vraiment les échanges.

Pourtant, des éléments qui auraient pu donner lieu à consensus ont été plus largement évoqués que les fois précédentes: notamment le stress oxydatif, le métabolisme (du glucose notamment) ou la nutrition. 

Vitamines B1, B3, D, DHEA, coQ10, glutamine, etc sont autant de molécules en vente libre souvent en carence chez les personnes atteintes d'AT. Mais attention, PAS D'AUTOMÉDICATION! Adressez-vous à votre médecin référent pour, dans un premier temps, identifier les carences et y remédier, peut-être même par un simple changement de régime alimentaire.

Et puis, pour la première fois, DES PROPOSITIONS DE THÉRAPIES ONT ÉTÉ PRÉSENTÉES. Des propositions de thérapies géniques pour corriger l'absence de protéine ATM, mais aussi l'annonce de la réplication de neurones et de cellules de Purkinje fonctionnelles à partir de cellules souches, en attendant la possibilité de les greffer ...? 

Enfin, le début d'un rayon de soleil à l'horizon!!!

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Le prochain congrès scientifique européen sur l'AT aura lieu les 28 et 29 Janvier 2011 à Francfort: nous y serons!

Il nous permettra de faire un point sur la recherche et d'alimenter de façon détaillée la partie recherche du site.

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A venir

2016 10 Conf AT Varsovie Gati small molecules 4La conférence qui s'est tenue à Varsovie du 6 au 8 Octobre avait pour objectif de réunir les médecins et chercheurs du monde entier pour exposer les connaissances nouvelles sur l'AT et partager les pratiques thérapeutiques afin de les améliorer.

J'ai pris le parti de faire ce compte-rendu selon le déroulé de ce congrès. Dans sa globalité, celui-ci a été assez riche dans le sens où un certain nombre de découvertes sur le fonctionnement de la maladie  permettent d'entrevoir de nouveaux traitements des symptômes, à défaut d'une correction de l'anomalie génétique.

Avec le Dr Nizar Mahlaoui du CEREDIH (Imagine, Necker), nous nous étions également fixé pour mission de promouvoir encore une fois notre initiative de rassembler toutes les données médicales actuelles au sein d'une même base de données mondiale hébergée par l'ESID. Ce projet, proposé il y a deux ans, se heurte à de fortes résistances qui sont malheureusement plus d'ordre politique et de préférence nationale que de logique et d'efficacité. Mais, au prix d'un fort lobbying dans les couloirs de la conférence qui explique les quelques vides de ce compte-rendu, l'idée fait son chemin et nous ne désespérons pas de pouvoir la concrétiser en 2017. A noter qu'elle s'articule parfaitement avec l'initiative américaine de recueil des données par l'intermédiaire des familles (Global AT Family Platfom) dont je vous parlerai plus tard et que nous relaierons.

Nous avons également rencontré sur place Mme Gervasoni, la fondatrice de l'APRAT et avons convenu que nos actions étaient complémentaires et que nous devrions travailler ensemble à l'avenir.

Enfin, un dernier point en forme de mise en garde avant que vous ne commenciez la lecture de ce compte-rendu: il s'agit d'une conférence médicale où sont évoqués TOUS les symptômes de la maladie et surtout les plus graves. Encore une fois, cela ne présume en rien de l'évolution de l'AT chez votre enfant! Sachez seulement qu'être confronté à cette énumération de symptômes peut avoir un impact psychologique non négligeable!

 Si des choses ne sont pas claires, vous pouvez me contacter (This email address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.), j'essaierai d'y apporter la meilleure réponse possible.

Bien à vous,

Cédric ANCHISI

 

ATAXIA-TELANGIECTASIA CLINICAL REASERCH CONFERENCE - WARSAW, POLAND

6-8 October, 2016

 

Thursday 6 October

13:00 WELCOME (Barbara Pietrucha and William Davis)

13.10 Welcome from Scientific Director of Childern’s Memorial Health Institute (Katarzyna Kotulska-Józwiak)

13:15 Introductory From Family Living with A-T (Jerzy Nowak, the Polish Razem Zdazymy Foundation for A-T Patients)

 

13:30 SESSION 1. NEUROLOGY

Chair: Andrea Nissenkorn, Israel

 

CLINICAL

13:35 Natural History of A-T Study (William Whitehouse/Salma Ali, UK)

Le docteur William Whitehouse, neurologue pédiatrique à la clinique AT de Nottingham (UK), a présenté un programme de trois ans financé par l'association anglaise Action for AT (UK) et destiné à répertorier et informatiser les quelques 150 dossiers médicaux des patients AT anglais passés par les cliniques AT de Nottingham et Papworth depuis 2001.Le but est d'aboutir à une base de données comparable à celle qu'ATEurope finance depuis plusieurs années avec le CEREDIH. Il a été convenu qu'une fois ce travail réalisé, toutes ces données se retrouvent au sein d'une même base de données mondiale, projet que nous portons avec le CEREDIH et l'ESID.

 

13:50 Static/Progressive Impairment and Dysfunction in A-T (Tom Crawford, USA)

 

14:05 Initial results from the Childhood A-T Neuroimaging Assessment Project (CATNAP) (Robert Dineen, UK)

Thumbnail imageLe projet CATNAP est un projet d'évaluation de l'I.R.M. cérébrale dans l'ataxie télangiectasie qui court de 2014 à 2016 financé par les associations Action for AT (UK) et ATCP (USA). Il a d'abord montré que réaliser des I.R.M. cérébrales multimodales (pour mesurer le cerveau en action) était possible chez les enfants atteints d'AT. Il a aussi déterminé que l'atrophie du cervelet est linéaire avec l'âge et qu'il y a  une correspondance entre le volume du quatrième ventricule (zone du cerveau proche du cervelet) et la dégénérescence neurologique dans la maladie.

 

BASIC SCIENCE: RESEARCH TOWARD THE CLINIC

14:20 Impact of ATM Deficiency on Neural Stem Cells (Penny Jeggo, UK)

Le gène ATM a un rôle bien connu dans la réparation des cassures double brin de l'ADN. Mais la plupart des autres maladies avec ce type de défaut présentent une microcéphalie à la naissance et évoluent peu par la suite. L'équipe de Penny Jego a montré que, dans l'ataxie télangiectasie, les cellules souches neuronales (celles qui vont former les neurones définitifs) ne sont pas éliminées lorsqu'elles présentent des cassures double brin de l'ADN, empêchant d'autres de se former, ce qui pourrait expliquer en partie certains aspects de la dégradation neurologique.

 

14:30 DNA Damage Responses and Transcriptional Regulation in iPSC-Derived Neurons from A-T Patients (Domenico Delia, Italy)

Thumbnail imageCette équipe italienne a montré que la protéine ATM (issue du gène ATM) a un effet sur l'activité des neurones.

 

14:40 The Role of ATM in Brain Homeostasis and Functionality (Ari Barzilai, Israel)

Thumbnail imageL'absence d'ATM affecte aussi la vascularisation avec des conséquences sur le cerveau et la morphologie et le fonctionnement des cellules gliales qui forment l'environnement des neurones.

 

14:50 PANEL DISCUSSION

 

15:50 SESSION 2. IMMUNOLOGY

Chair: Asbjorg Stray-Pedersen, Norway

 

CLINICAL

15:55 Ataxia Telangiectasia: Immunodeficiency and Survival (Corry Weemaes, The Netherlands)

Une série de statistiques sur l'ataxie télangiectasie.

 

16:10 Antibody Deficiency in Ataxia-Telangectasia (Isabella Quinti, Italy)

À partir de la constatation qu'une des voies de réponse immunitaire à une irradiation est altérée dans l'ataxie télangiectasie, Isabella Quinti émet l'hypothèse que cela pourrait avoir une incidence sur la déficience en immunoglobulines Ig et expliquer en partie la susceptibilité à la lympho-prolifération (caractéristique des lymphomes).

 

16:25 The Differences of T and B Cell Maturation in A-T Patients On/Without Immunoglobulin Supplementation (Barbara Piatosa/Barbara Pietrucha, Poland)

À partir d'une analyse statistique, l'équipe polonaise confirme le nombre réduit de lymphocytes B et T- CD4+ et la maturité anormale des lymphocytes B. (Retrouvez dans cet article le rôle de ces cellules de l'immunité)

 

16:40 Inflammatory Cytokines in A-T (Howard Lederman, USA)

 

16:55 DNA Double-Strand Break Repair – Common Mechanism with Multiple Proteins Involved: Similarities and Differences in Clinical and Immunological Phenotype of Patients with Mutations in Artemis, ATM, NBN, and BLM (Barbara Piatosa, Poland)

Présentation d'une étude comparative des maladies à cassures d'ADN.

 

17:10 PANEL DISCUSSION

 

17:50-18:35 KEYNOTE PRESENTATION

Developing SMRT Drugs for Treating Nonsense Mutations: A New Model, Single Drugs for Groups of Diseases (Richard Gatti, US)

2016 10 Conf AT Varsovie Gati small molecules Rappel: les gènes sont des "moules" pour la production de protéines qui vont avoir ensuite une ou plusieurs fonctions. La production de ces protéines se fait en "lisant" les gênes d'un bout à l'autre de la molécule d'ADN qui les constitue. Il existe cependant des cas où le processus s'arrête net avant que la protéine ne soit produite, notamment lorsqu'il rencontre un codon-stop, schématiquement un "code ADN" qui indique au processus de s'arrêter. Il en existe trois types qui peuvent être retrouvés sur certains gènes anormaux, dont les allèles du gène ATM chez les personnes atteintes d'AT.

L'approche de l'équipe de Richard Gatti depuis des années est d'utiliser de petites molécules pour passer outre ces codons-stop et tenter de produire malgré tout une protéine à partir d'un gène lésé. Cette protéine serait certes incomplète mais Richard Gatti pense qu'elle pourrait néanmoins remplir une partie de ses fonctions, à condition qu'il en soit produit entre 5% et 40% du taux normal. Son ambition est que cette technique, si sa mise au point se confirme un jour, sera susceptible d'apporter une réponse à une partie des patients de toutes les maladies rares existantes.

Pour cela, son équipe a isolé une vingtaine de molécules parmi des milliers.Il lui faut désormais établir leur innocuité et effectuer les tests sur des modèles animaux représentatifs avant de penser pouvoir le faire sur des humains.

Une première difficulté est qu'il n'existe pas actuellement de modèle animal répliquant correctement l'ataxie télangiectasie pour effectuer des tests.

La seconde difficulté tient au financement d'un tel projet estimé à plusieurs centaines de millions d'euros par Richard Gatti.

Une objection de la part de Brad Margus, fondateur d'ATCP (USA) et président de sociétés privées de recherche dans le domaine de la santé, a été que, si la technique était si prometteuse alors que d'autres essais ont déjà été décevants par le passé, le financement par des sponsors ne poserait aucun problème, même pour de telles sommes.

 

Friday 7 October

8:30 SESSION 3. NEXT-GEN A-T RESEARCH

Chair: Brad Margus, USA

 

8:35 Ataxia Telangiectasia and Genomic Science (Malcolm Taylor, UK)

Thumbnail imageLa présentation de Malcolm Taylor consistait à poser des questions sur les relation phénotype-génotype dans l'ataxie télangiectasie, c'est-à-dire les liens entre l'expression des symptômes de l'AT et les anomalies sur le gène ATM.

 

8:50 New Born Screening with TRECS (Asbjorg Stray-Pedersen, Norway)

Thumbnail imageDepuis quelques années, des tests immunologiques sont disponibles pour les nouveau-nés. Ils sont destinés à détecter immédiatement toute anomalie grave nécessitant un traitement immédiat. Ils sont déjà mis en place de façon systématique dans certains pays et en test dans d'autres comme en France par exemple. Mais leur capacité de détection pourrait être étendue à d'autres maladies. C'est ce qu'a prouvé le travail d'Asbjorg Stray-Pedersen sur l'AT.

 

9:05 Applying Big Data Approaches to A-T (Brad Margus, USA)

Thumbnail imageDeux éléments importants ont récemment fait évoluer les bases de données :

  • tout d'abord, les médecins, chercheurs et autorités de régulation commencent à accepter des bases de données en ligne, dynamiques, à la sécurité désormais assurée et ouvertes à tous les chercheurs qualifiés.
  • Ensuite, ces bases sont capables d'héberger des données d'un type nouveau, comme le séquencement complet du génome, des analyses du microbiote ou des données provenant directement des patients eux-mêmes.

C'est ce qui a conduit l'association américaine ATCP, sous l'impulsion de son fondateur Brad Margus, à créer la Global AT Family Data Platform, une base de données en ligne que les familles peuvent renseigner directement. Elle sera disponible en français. Un lien sera bientôt disponible sur le site Internet d'ATEurope.

9:20 PANEL DISCUSSION

 

10:20 SESSION 4. METABOLIC AND MULTI-SYSTEMIC PROBLEMS

Chair: Howard Lederman, USA

 

CLINICAL

10:25 A-T in Older Patients (Howard Lederman, USA)

Description et prise en charge des patients plus âgés atteints d'ataxie télangiectasie

 

10:40 Premature Aging in Patients with Ataxia Telangiectasia: Is It Possible to Find New Surrogate Markers of Disease Progression? (Stefan Zielen, Germany)

 Le professeur Zielen exprime le besoin non comblé d'avoir des marqueurs biologiques de l'évolution de la maladie et présente les pistes envisagées et explorées.

 

10:55 Metabolic syndrome and liver involvement in ataxia-telangiectasia (Andrea Nissenkorn, Israel)

La présentation du docteur Nissenkorn vise à identifier et à préciser les dysfonctionnements du foie rencontrés chez certains patients, notamment à l'âge adulte.

 

11:10 PANEL DISCUSSION

 

13:30 SESSION 5. RESPIRATORY

Chair: Jayesh Bhatt, UK

 

CLINICAL

13:35 Multidisciplinary Respiratory Management of A-T: An Update (Jayesh Bhatt, UK)

Thumbnail imagePrésentation des méthodes de suivi et de traitement de la fonction pulmonaire chez les patients atteints d'AT.

 

13:50 Swallowing Incoordination and Management (Maureen Lefton-Greif, US)

Thumbnail imageÉtude sur les difficultés dans le processus de déglutition et de son impact sur la fonction respiratoire.

 

14:05 Lung Disease Assessment in Ataxia-Telangiectasia with Magnetic Resonance Imaging (Goffredo Serra, Italy)

Thumbnail imageL'intérêt de l'I.R.M. (l'imagerie par résonance magnétique) pour l'AT est qu'il s'agit d'un examen non-irradiant. Mais l'utilisation de l'I.R.M. pour les affections pulmonaires était jusqu'à maintenant rendue difficile par le fait que les poumons ne restent pas immobiles pendant l'examen.

Le professeur Serra a développé une technique permettant de contourner ce problème et d'utiliser l'I.R.M. pour évaluer les altérations des poumons les plus fréquentes chez les patients atteints d'AT.

 

14:20 IMAGIN-AT – Advanced Imaging and Physiology Respiratory Endpoints for Clinical Trials in Ataxia-Telangiectasia (Andrew Prayle, UK)

 Une autre technique novatrice d'imagerie I.R.M. pour l'observation de la structure et de la fonction pulmonaire est présentée par le docteur Prayle.

 

14:35 Role of Oxidative Stress in Pulmonary Disease in Ataxia-Telangiectasia (Martin Lavin, AU)

Thumbnail imageLes affections des poumons sont une des caractéristiques de l'AT et, parmi celles-là, il y a les infections. Certaines d'entre elles sont causées par la bactérie streptococcus pneumonia dont la caractéristique récemment démontrée est de produire une quantité significative de la molécule H2O2, molécule hautement oxydante provoquant des cassures d'ADN. Ceci pourrait être une des explications de la fragilité pulmonaire des patients atteints d'AT.

L'étude de l'équipe du professeur Lavin a consisté à déterminer quels micro-organismes présents dans le nez étaient susceptibles de produire H2O2 en vue d'imaginer des traitements préventifs.

 

BASIC SCIENCE: RESEARCH TOWARD THE CLINIC

14:50 Pulmonary Inflammation and Fibrosis in the Atm-Deficient Mouse Model (Ralf Schubert, Germany)

Thumbnail imageSur des modèles de souris déficientes en ATM, l'équipe du professeur Schubert a montré le rôle d'ATM dans le contrôle de l'inflammation pulmonaire et de la fibrose.

 

15:00 PANEL DISCUSSION

 

16:20 SESSSION 6. EMERGING TREATMENTS

Chair: Richard Gatti, USA

 

CLINICAL

16:25-17:10 ERYDEX STUDY UPDATE (Antonio Ferrari, Italy)

Thumbnail imageA Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo controlled Trial to Evaluate the Effects of Intra-Erythrocyte Dexamethasone Sodium Phosphate on Neurological Symptoms in Patients with Ataxia Telangiectasia (ATTeST)

Le programme ERYDEX qui consiste à administrer une molécule corticoïde aux patients atteints d'AT en vue d'obtenir une amélioration des signes neurologiques fait déjà l'objet d'un article dans le site ATEurope (ICI). Cet article sera amendé prochainement en fonction des éléments apportés lors de cette conférence. Les informations importantes sont les suivantes :

  • ERYDEX est une entreprise privée dont le but principal est de valider une méthode d'administration d'un produit pharmaceutique à l'aide d'un procédé novateur qu'elle cherchera par la suite à vendre, peu importe le produit ou la maladie ciblée.
  • Un essai de phase III va bientôt débuter dans 23 centres répartis sur les cinq continents et va durer 12 mois + le temps d'en observer les effets et d'en exploiter les résultats. Un site Internet est ou sera disponible : www.attest-trial.com
  • Tous les patients ne sont pas éligibles pour cet essai, seulement ceux remplissant des critères bien précis.
  • Pour la validité de l'étude, certains recevront un placebo sans le savoir.
  • Deux pays ont décidé de ne pas mettre en place cet essai : les Pays-Bas et la France. Il est à noter que ce sont les deux seuls pays où la prise en charge de la maladie est basée sur un réseau d'immunologues / cancérologues plutôt que sur un réseau de neurologues. Or il est établi que les molécules corticoïdes, au milieu de plein d'effets secondaires, favorisent le développement de cancers.

 

17:10 RBCs as Circulating Carriers for the Release of Dexamethasone in the Treatment of AT (Mauro Magnani)

Thumbnail imageLe principe du procédé ERYDEX et de prélever les globules rouges d'un patient, d'y encapsuler la molécule corticoïde dexaméthasone et de réinjecter ses globules rouges au patient. Ainsi, la molécule est diffusée dans le temps de façon constante et à petite dose. L'opération est à recommencer toutes les trois à quatre semaines.

Les premiers patients traités par ce procédé ont montré une amélioration de leurs symptômes neurologiques, ceux qui ont arrêté une nouvelle dégradation. Néanmoins, le professeur Magnani a également expliqué que l'amélioration n'est pas de la même qualité chez tous les patients et qu'à partir de deux ou trois ans après le début du traitement, d'autres altérations neurologiques "masquent" ces améliorations.

Il indique également que les effets secondaires habituellement rencontrés lors de l'administration prolongée de corticoïdes n'ont pas été d'observés, même si le recul n'est pas encore suffisant et ne permet pas de tirer de conclusions définitives.

Enfin, il tente une première explication à cet effet observé : la dexaméthasone permettrait chez certains patients de produire une petite partie fonctionnelle de la protéine ATM déficiente dans l'AT.

A noter: un poster de Stsuko Hasegawa relatait l'expérience japonaise de l'administration de la molécule corticoïde bêtaméthasone à faible dose par voie orale chez 5 patients  atteints d'AT. Les premières observations faisaient état d'une petite amélioration des mouvements involontaires mais sans qu'ils puissent être vraiment mesurés sur une échelle "officielle", suggérant qu'une telle administration pouvait retarder la progression des symptômes neurologiques. Cependant, des effets secondaires ont été observés au cours de cet essai.

 

17:25 New Aspects on the Steroid Treatment in Patients Affected with Ataxia-Teleangiectasia (Claudio Pignata, Italy)

Une autre piste d'action des molécules corticoïdes a été exposée par le professeur Pignata et concerne l'accumulation de déchets de fonctionnement au sein même des cellules AT. En effet, l'activité cellulaire produit des déchets qui sont normalement traités par un processus spécifique qui semble être altéré dans l'AT et a déjà été montré comme un facteur contributif de l'affection neurologique dans certaines  maladies neurodégénératives. L'équipe de Monsieur Pignata souhaite profiter de l'essai Erydex qui va débuter pour mieux comprendre le rôle du gène ATM dans ce processus.

 

17:40 Treatment with Intra-Erythrocyte Dexamethasone Sodium Phosphate in AT-patients (Roberto Micheli, Italy)

 La présentation du professeur Micheli a repris sensiblement celle de Monsieur Magnani.

 

17:55 PANEL DISCUSSION

 

Saturday 8 October

8:30 SESSION 7. ONCOLOGY

Chair: Krzysztof Kalwak, Poland

 

CLINICAL

8:35-9:05 CLINICAL ONCOLOGY KEYNOTE - Cancer Risk in AT Patients, Cancer Treatment Approaches, Guidelines and Future Directions (John (Torrey) Sandlund, USA)

Thumbnail imageEnviron 30 % des malades atteints d'ataxie télangiectasie développent un cancer, pour la majorité des cancers du sang. S'il n'y a pas de vrai consensus sur la manière de les traiter, il a été montré que des succès s'obtenaient en adaptant les traitements, en bannissant par exemple les traitements ionisants ou en modulant les doses de médicaments. Les nouvelles approches basées sur des agents immunothérapeutiques semblent également avoir de bons résultats.

 

9:05 New Developments and Initiatives in Treatment of Hematological Malignancies in Patients with Ataxia Telangiectasia (Jan Loeffen, The Netherlands)

Thumbnail imageL'intervention du Professeur Loeffen complète celle de son prédécesseur en insistant sur la collaboration qui se met en place de ce côté de l'Atlantique sur les cancers dans l'AT.

 

9:20 Three Cases of Allogenic Stem Cell Transplantation in A-T – Single Centre Experience (Marek Ussowicz, Poland)

Thumbnail imageA l'heure actuelle, très peu de malades atteints d'ataxie télangiectasie ont reçu une greffe de cellules souches, dont trois en Pologne. Le professeur Ussowicz qui les a réalisées en expose les résultats. Globalement, ces greffes se sont bien passées avec des effets secondaires maîtrisés. Une adaptation du protocole de greffe a néanmoins été nécessaire.

Elles ont permis de rétablir chez les enfants qui les ont reçus une immunité quasiment normale, mais n'ont eu aucun effet sur l'altération neurologique. Même si la première greffe est relativement récente (2009) et que le recul n'est sans doute pas suffisant, le professeur expose qu'un tel traitement, tout en restant risqué, aide à la prise en charge du déficit immunitaire et diminue le risque de cancer.

 

9:35 Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with DNA Repair Defects Other Than Ataxia-Teleangiectasia Syndrome (Krzysztof Kalwak, Poland)

2016 10 Conf AT Varsovie Katwak greffes Le professeur Katwak, collègue du précédent, présente les résultats plutôt satisfaisants des greffes de cellules souches réalisées en Pologne chez les patients souffrant de maladies de réparation de l'ADN autres que l'ataxie télangiectasie. Il insiste sur le fait qu'il n'y a pas vraiment de consensus sur la façon de préparer ces patients à ces greffes et qu'une telle intervention reste une procédure de traitement d'urgence.

 

9:50 ATM Heterozygote Risks in Cancer (Thilo Dörk, Germany)

 Un hétérozygote pour le gène ATM est une personne porteuse saine d'une copie déficiente de ce gène, comme les parents des enfants atteints d'AT par exemple.

Il est connu depuis assez longtemps que les cancers du sein sont plus fréquents chez les femmes dans ce cas mais des études statistiques montrent également une prédisposition, certes moindre, de ces personnes pour d'autres cancers comme celui de l'estomac, de la prostate, du pancréas (notamment lorsqu'il est présent dans la famille) et le cancer colo-rectal.

Commentaire : il ne s'agit pas ici d'être alarmiste car on parle d'un facteur de risque entre trois à cinq fois supérieur par rapport à de faibles probabilités. Mais en matière de cancers, il est toujours bon d'essayer de faire de la prévention et en parler à son médecin peut être utile. A noter qu'un suivi particulier du cancer du sein chez les hétérozygotes ATM est proposé dans le cadre de l'étude Cof-AT.

 

10:05 ATM and The Risk for Contralateral Breast Cancer (Pat Concannon, USA)

Une autre présentation sur le risque de cancer du sein pour les hétérozygotes ATM.

 

BASIC SCIENCE: RESEARCH TOWARD THE CLINIC

10:20 ATM Deficient Phenotype in Tumour Cells – Possibilities for Targeted Treatment (Tanya Stankovic, UK)

Thumbnail imageLe professeur Stankovic expose que certaines fonctions du gène ATM sont fréquemment inhibées dans nombre de tumeurs lymphoïdes (dans la population générale), facilitant le développement de ces tumeurs. Une cible de traitement serait donc de rétablir ces fonctions. Des essais en laboratoire avec deux molécules ont donné des résultats prometteurs.

 

10:30 PANEL DISCUSSION

 

11:30 SESSION 8. BASIC SCIENCE AND PRESENTATION FROM POSTERS

Chair: Tej Pandita, USA

 

11:35 Longevity in Classical and Variant Ataxia-Telangiectasia: A Genotype-Phenotype Association? (Nienke J.H. van Os, The Netherlands)

 À partir des données néerlandaises, Madame Van Os a cherché à établir s'il y avait une relation entre les mutations du gène ATM et l'espérance de vie dans l'ataxie télangiectasie. Sa conclusion est qu'une telle relation n'a pas pu être démontrée.

 

11:45 Pluripotent Stem Cells and DNA Damage Response to Ionizing Radiation (Tej Pandita, USA)

Thumbnail imageLes cellules souches pluripotentes sont des cellules qui, sous l'action de différents facteurs, vont se différencier en cellules spécialisées.

L'équipe du docteur Pandita montre que la plupart des processus de réparation des cassures double brin de l'ADN ne sont pas affectés lorsqu'une cellule passe d'un stade à un autre, sauf pour ce qui est de la réparation par recombinaison homologue (échanges de fragments d'ADN identiques) qui est plus faible dans les cellules spécialisées que dans les cellules souches dont elles sont issues. Ceci a des conséquences sur les traitements utilisés contre les cancers.

 

11:55 An Integrated ATR, ATM and mTOR-Mechanical Network Controlling Nuclear Plasticity (Marco Foiani, Italy)

Thumbnail imageL'équipe du professeur Folani a mis en évidence que les gènes ATR, mTOR, Chk1 et ATM ont une influence sur la plasticité du noyau des cellules. Leur absence le rend plus fragile, ce qui impacte négativement l'intégrité du génome mais aussi la migration des cellules.

 

12:05 The Relationship Between Patient Perception and Swallow Function in Patients with Ataxia-Telangiectasia: A Pilot Study (Corinne Mossey-Gaston, UK)

Un poster de Corinne Mossey-Gaston relatait l'expérience menée pour évaluer l'efficacité de la déglutition à partir de la perception des patients. La conclusion a été que cette évaluation était trop subjective pour être utilisée.

 

12:15 Variant Ataxia Telangiectasia: Clinical and Genetic Features in 37 Adult Patients Attending the UK National Service. (Katherine Schon, UK)

Une étude statistique.

 

12:25 Antioxidant/Oxidant Status in Patients with Ataxia-Telangiectasia (Mateusz Maciejczyk, Poland)

Le but de l'étude était d'évaluer le statut antioxydant/oxydant dans le plasma et le sérum des patients atteints d'AT, la protéine ATM semblant jouait un rôle déterminant dans la régulation du stress oxydatif. Les niveaux de certaines enzymes oxydantes ou antioxydantes se sont révélés anormaux, suggérant qu'une supplémentation avec certains antioxydants serait utile, notamment avec du rétinol, de l'alpha-tocophérol et de la coenzyme Q10.

 

12:35 Risk of Atherosclerosis and Diabetes in Patients with Ataxia Telangiectasia. (Beatriz T Costa-Carvalho, Brasil)

Le risque d'atherosclérose et se diabète, déjà connu notamment chez les enfants dénutris,  est confirmé par cette étude.

 

12:45 The Effect of Home Respiratory Physiotherapy in A-T Patients (Ifat Sarouk, Israel)

 

 

13:45 SESSION 9. A DISCUSSION OF UNUSUAL CASES

Chair: Luciana Chessa, Italy

13:50 Classification of A-T Patients by Genotype and Phenotype: How Many Unusual Cases? (Luciana Chessa, Italy)

Le professeur Luciana Chessa, à partir des patients présentant une forme particulière de la maladie (certaines personnes étant diagnostiqués alors qu'elles sont adultes), propose d'essayer de faire une classification des malades en fonction de leur mutation génétique et de leurs symptômes (relation génotype – phénotype).

 

14:05 PRESENTATION OF CASES AND DISCUSSION

 

 

14:15 Cutaneous granulomas in patients with Nijmegen Breakage Syndrome (NBS) and Ataxia-telangiectasia (AT) – diagnostic and treatment challenge (Edyta Heropolitanska-Pliszka, Poland)

 Dans certains déficits immunitaires, y compris l'ataxie télangiectasie, des granulomes cutanés apparaissent avec une origine infectieuse désormais détectable. Les traitements essayés ont échoué, excepté la rapamycine mais avec un succès limité. Le docteur Heropolitanska-Pliszka pense que la recherche systématique d'un pathogène pourrait aider au traitement de chaque patient.

 

14:25  14/45 Présentation de cas

 

Je suis désolé, mais j'ai dû rentrer en France à ce moment-là...

 

16:00 SESSION 10. THE WAY FORWARD

Cynthia Rothblum-Oviatt, USA

Barbara Pietrucha, Poland

William Davis, UK

L' AT, c'est quoi?

L'ataxie télangiectasie (AT) est une maladie rare, neurodégénérative et immunodépressive, maladie héréditaire qui affecte de nombreuses parties du corps et provoque de graves incapacités... SUITE

La recherche

La recherche sur le gène ATM en France et dans le monde. Comment combattre une maladie comme l'ataxie télangiectasie? Les projets scientifiques d'AT Europe.

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Etudes ouvertes aux familles

CEREDIH

La base de données française tenue par le CEREDIH, partenaire privilégié d'ATEurope, renferme probablement les données médicales les plus complètes au monde et toutes les mutations génétiques des personnes françaises atteintes d'AT. Parlez-en à vos médecins!

La base de données française

CURIE

Dans le cadre de la recherche d'un lien entre cancer du sein et gène ATM, l'étude CoF-AT de l'institut Curie rassemble des données sur les femmes hétérozygotes pour ce gène, c'est-à-dire porteuses saines d'une copie déficiente du gène comme peuvent l'être les mamans des enfants atteints d'AT et d'autres membres de leur famille. Faites-vous connaître!

Étude CoF-AT
de
l'institut Curie

Global AT family data project

ATCP aux USA vient de mettre en place une base de données mondiale liée à l'AT. Complémentaire de celle du CEREDIH, elle permet aux familles concernées de transmettre des données qui n'étaient pas recueillies jusque là, comme les imageries de type IRM ou scanner ou des informations liées aux aptitudes, au comportement ou encore à l'alimentation, etc. Parallèlement, un programme de recueil de 500 génomes complets est mis en place. Vous pouvez participer!

La base mondiale des autres données

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