Projet N°2 : exploitation de la cohorte nationale pour une meilleure prise en charge des cancers – Dr Felipe SUAREZ - NECKER - 6 000 €/an - 2 ans
Ce projet est une illustration parfaite de ce qui peut être fait à partir de la cohorte du projet N°1. Il a pour objectif :
- de décrire précisément les complications tumorales survenant au cours de l'ataxie télangiectasie
- d'en tirer des recommandations de prise en charge diagnostiques et thérapeutiques pour améliorer la survie et la qualité de vie des patients
- parmi ces complications, de caractériser et d'expliquer précisément les plus fréquentes, à savoir les hémopathies (> 80%), et parmi elles les lymphomes et le rôle du virus Eptein-Barr (EBV) dans leur formation
Cette étude sera la première conduite à cette échelle. En faisant référence, elle améliorera grandement la prise en charge des cancers dans l'ataxie télangiectasie et constituera certainement la base de nouvelles études visant à améliorer les traitements.
Résultats intermédiaires 2014
A partir de la base de données ci-dessus et de 31 échantillons de tissus qu'elle a rassemblés, l'équipe du Pr Suarez au sein du CEREDIH a réalisé dans un premier temps le plus important travail de description des cancers du sang dans l'ataxie télangiectasie jusqu'à lors.
Ayant reçu un accueil très favorable lors d'un congrès mondial à Boston en 2013, les premiers résultats ont été acceptés pour publication dans la plus grande revue internationale de la spécialité ("Journal of Clinical Oncology"). La suite de ce premier travail est en cours et devrait également être publiée dans des revues médicales de haut rang. L'objectif poursuivi est d'optimiser le traitement de ces cancers.
Résultats définitifs 2015
Au cours de la première partie du projet, nous avons étudié la série française des patients atteints d’AT et décrit les caractéristiques des cancers chez ces patients. La qualité de ce travail initial a été reconnu par sa publication dans l’excellente revue scientifique "Journal of Clinical Oncology".
Il a permis notamment de déterminer que les lymphomes sont les cancers les plus fréquents chez les patients avec AT et sont aussi plus fréquemment associés au virus d’Epstein-Barr (EBV) que dans la population générale.
L’EBV, agent de la mononucléose infectieuse, touche plus de 90 % des adultes dans le monde. Il infecte les lymphocytes B où il persiste durant la vie de l’individu, le plus souvent sans causer de maladies. Mais plusieurs gènes de ce virus peuvent activer les lymphocytes et conduire à leur transformation en cellules malignes.
De plus, l’expression de ces gènes (la production de protéines « actives » à partir de ces gènes) est dérégulée au cours des déficits immunitaires (la majorité des malades de l’AT en présente un), favorisant le développement de lymphomes associés à l’EBV chez ces patients.
ATM, le gène muté dans l’AT, est impliqué dans la réparation de l’ADN dans toutes les cellules. Lorsqu’il est muté, la réparation de l’ADN est anormale et le risque de mutations favorisant le cancer augmente.
Mais ATM a également d’autres rôles, notamment au cours des infections virales. Cette observation suggère qu’ATM pourrait également réguler l’expression des gènes de l’EBV, particulièrement ceux qui favorisent les lymphomes.
La deuxième partie du projet de recherche a donc porté sur le rôle d’ATM dans la régulation des gènes de l’EBV au cours de l’infection des lymphocytes B. Elle visait à comprendre comment cette voie intervient en présence de l’EBV pour faciliter le développement de lymphomes.
Différentes lignées de lymphocytes B ont été comparées, portant le virus EBV ou sains, appartenant ou pas à des malades de l’AT, avec ou sans lymphome. Dans certaines conditions, une différence d’expression de certains gènes de l’EBV connus pour favoriser les lymphomes a été observée en fonction de l’activité résiduelle d’ATM.
Par exemple, dans les lignées des patients avec AT, la stimulation avec l’hormone IL21 du système immunitaire n’inhibe pas la protéine virale LMP1 de l’EBV comme elle le fait normalement dans les lignées qui disposent d’une fonction ATM normale.
Ce projet, initié grâce à un financement d’ATEurope, a donc permis de confirmer et d’expliquer en partie le rôle d’ATM et de l’EBV dans le processus des lymphomes.
Il se poursuit aujourd’hui dans le cadre d’une thèse de science (bourses de thèse MENRT, financement ARC et CEREDIH). À terme, la compréhension de ces mécanismes liant l’EBV à la forte proportion de lymphomes dans les cancers des patients atteints d’AT devrait permettre une meilleure prévention, une détection plus précoce et de meilleures pratiques thérapeutiques.
