Fonction d'ATM dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN lors de la transcription – Gaëlle Legube - 100 000 € - 3 ans

Le Centre de Biologie Intégratrice de Toulouse (CBI Toulouse) n'est peut-être pas très connu du grand public, mais il est un maillon important de la recherche française en génétique. Il regroupe cinq unités de recherche qui forment un pôle fort en biologie post-génomique, avec un total de 400 chercheurs. Il rassemble des équipes de recherche de haut niveau impliquées dans la compréhension de processus biologiques fondamentaux à différentes échelles, des molécules isolées aux sociétés animales.

Gaëlle Legube y dirige une équipe spécialisée, entre autres, dans les cassures double brin de l'ADN.

Le rôle du gène ATM dans la réparation de ces cassures a déjà été mis en évidence par le passé. Des travaux récents ont montré que de telles cassures se produisent souvent lors de la transcription des gènes.

Les  découvertes de Gaëlle Legube, couronnées par la médaille d'argent du CNRS en 2020, ont conduit à montrer que de façon étonnante, ces cassures particulières étaient réparées avec beaucoup de retard (en comparaison aux autres), que les gènes présentant ces cassures avaient tendance à se regrouper entre eux et que la probabilité de translocations (échange de segments entre deux chromosomes) était plus forte.

Pour rappel, la transcription est un mécanisme biologique permettant la synthèse d'une molécule d'ARN à partir d'une molécule d'ADN complémentaire. C'est la première étape du processus qui permet de passer de l'ADN à la protéine.

L'équipe de Gaëlle Legube se propose donc d'expliquer le rôle d'ATM dans ce processus qui se déroule notamment dans le cerveau au niveau des neurones, avec l'espoir de trouver un moyen de contrer les conséquences délétères observées lors de l'absence d'ATM.

Résultats intermédiaires 2022:

Gaelle LEGUBE:

"Les cassures double brins de l’ADN (DSBs) sont des dommages très toxiques qui doivent être pris en charge rapidement. La protéine ATM, dont les mutations sont responsables de l’Ataxie Télangiectasie, est un acteur majeur de la réparation des DSBs.

Récemment, des études ont suggéré que les DSBs, que l’on pensait au préalable être relativement rares et essentiellement induites par des agents génotoxiques exogènes (comme les rayonnements), sont finalement plus fréquentes et ce notamment dans les neurones et les précurseurs neuronaux. Notre projet vise à mieux comprendre la fonction d’ATM dans la réparation de ces cassures dans les neurones, ce qui pourrait permettre de mieux comprendre la neuro-dégénérescence observé chez les patients.

Nous avons d’ores et déjà établi une cartographie de la distribution des DSB dans les neurones de souris, et avons mis au point un protocole expérimental pour réaliser cette cartographie dans des organoïdes cérébraux humains. La cartographie des DSBs à différents temps de développement de ces organoïdes cérébraux est en cours.

Nous avons également établi un protocole pour étudier les « translocations » à l’échelle du génome ce qui nous permettra, une fois la distribution des DSB connue, d’étudier la fonction d’ATM dans les réarrangements produits par ces DSBs."