Compréhension de la contribution d'ATM cytoplasmique à la fonction des leucocytes dans l'AT– Pablo Vargas - 100 000 € - 3 ans
L'Institut Curie est bien connu des familles AT: c'est lui qui réalise la confirmation génétique de la maladie au moment du diagnostic et caractérise l'altération du gène. Sous l'égide de la professeure Dominique Stoppa-Lyonnet, la présidente de notre comité scientifique, l'étude CoFAT est aussi réalisée par l'Institut.
Mais c'est le projet d'une autre équipe de recherche, le groupe MOTILE, spécialisée dans la compréhension de la migration des cellules entre des organes distants, qui a été retenu par le comité scientifique d'ATEurope.
Emmenée par Pablo Vargas, l'équipe MOTILE est partie du constat que le déficit immunitaire s'exprime de manière très variable dans l'AT. L'hypothèse soulevée pour l'expliquer est que la présence ou l'absence de substrats d'ATM dans le cytoplasme des leucocytes (globules blancs) influence leur action.
Pour rappel, les leucocytes sont des "patrouilleurs" de l'immunité. Ils inspectent les cellules pour agir si elles ne sont plus viables, comme contre les cellules cancéreuses. Or, la mobilité des leucocytes semblant impactée par des mutations sur ATM, elle pourrait expliquer les cancers plus fréquents et certaines différences dans les déficits immunitaires de l'AT.
Tout le travail de Pablo Vargas et de son équipe va être d'explorer cette relation et, si elle est avérée, de tester des molécules de la pharmacopée existante avec l'espoir de restaurer en grande partie l'immunité des malades, notamment leur aptitude à lutter contre les processus cancéreux.
Les résultats sont attendus pour la fin 2023.
Rapport d'étape grand public 2022:
"Le gène ATM est bien connu pour son rôle dans la réparation des dommages à l'ADN. Cependant, ces dernières années, il est devenu clair que les dommages à l'ADN ne suffisent pas à expliquer tous les symptômes de l'AT. Or, dans les cellules, ATM a d'autres activités en plus de la réparation de l'ADN. Nous avons formé l'hypothèse qu'elles pourraient sous-tendre certains des défauts observés dans les cellules AT.
Jusqu'à présent, nos résultats montrent effectivement qu'ATM est aussi un régulateur de la migration des cellules immunitaires, une fonction qui n'a pas été décrite auparavant. Ainsi, si ATM n'est pas présent en quantité "normale", la polarité (charge électrique) des cellules immunitaires, qui conditionne leur migration, est altérée. A l'inverse, la migration des lymphocytes T où ATM est inactivé peut être partiellement restaurée en utilisant une chimiokine, une molécule impliquée dans ce processus.
Deux conséquences à ces résultats:
- les défauts de la motilité cellulaire peuvent être ciblés
- ils pourraient aider à comprendre les manifestations de l'AT au niveau cellulaire et pas seulement pour les symptômes immunitaires"
Rapport final:
Pablo Vargas:
"La protéine Ataxie-Télangiectasie mutée (ATM) est une protéine Ser/Thr kinase dont la perte de fonction entraîne une prédisposition au cancer chez les porteurs hétérozygotes comme homozygotes. Ceci traduit la nécessité de comprendre les mécanismes à l’origine des cancers chez ces individus afin de concevoir des stratégies préventives et thérapeutiques.
ATM étant une protéine essentielle de la réponse aux dommages à l’ADN, sa perte de fonction conduit à une instabilité génomique et une radiosensibilité: les études se sont donc attachées à comprendre le lien entre oncogénèse et défaut de réparation de l’ADN.
De façon intéressante, il a récemment été mis en évidence que la perte d'ATM conduit à une diminution de l’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs chez l’homme et chez la souris. Dans ce cadre, nous émettons l'hypothèse qu'ATM est nécessaire à la migration des leucocytes, qui sous-tend leurs infiltrations dans les tumeurs donc l’immunosurveillance des cancers.
Grâce à dispositifs microfabriqués, ce projet visait, d'une part, à étudier le rôle d'ATM dans la motilité des leucocytes dans des microenvironnements 3D, complexes et confinés; et d'autre part. à identifier des molécules capables de promouvoir la migration des leucocytes ayant une perte de fonction d'ATM. Ainsi, ce projet a pour ambition d’améliorer la compréhension des mécanismes à l'origine du cancer chez les porteurs de mutations d'ATM.
Principaux résultats & Conclusions:
- L’activité kinase d’ATM est requise pour la migration des cellules immunitaires d’origines humaine et murine. L’inhibition de cette activité kinase conduit à une diminution de la capacité migratoire des cellules immunitaires, sans impact sur leur survie moyen-terme (<48 heures).
- La régulation de la motilité des cellules immunitaires par ATM est indépendante des niveaux de dommages à l’ADN présents (basaux ou induits) chez ces cellules.
- L’activité kinase d’ATM est requise pour la contractilité basale (motilité spontanée) des leucocytes mais n’est pas nécessaire pour la chimiotaxie (migration directionnelle vers une chimioquine).
- L’activité kinase d’ATM est nécessaire à l’activité du moteur moléculaire Myosine-II qui sous- tend la migration des cellules immunitaires.
- Un dispositif de criblage de molécules a été développé au sein du laboratoire pour permettre d’identifier des composés pharmacologiques pro-migratoires.
- Ce dispositif a permis de mettre en évidence qu’il existe des composés atténuant le défaut de motilité causé par la perte d’activité kinase d’ATM.
Perspectives:
- Criblage de banques de composés « FDA-approved » pour identifier des candidats médicaments promouvant la motilité des leucocytes avec une perte de fonction d’ATM, donc potentielles immunothérapies à l’encontre du cancer.
- Validation de ces molécules dans un modèle murin récapitulant les symptômes de l’Ataxie Télangiectasie"
Commentaire d'ATEurope:
En plus d'ouvrir des perspectives pour l'AT, ces résultats sont susceptibles d'avoir des répercutions plus larges et ont d'ores et déjà permis à l'équipe de Pablo Vargas d'obtenir l'intérêt financier d'autres organismes qu'ATEurope, comme IdEx (Université de Paris).