Introduction

L'introduction scientifique de cet évènement était faite par le Pr Yosef Shiloh de Tel Aviv, le découvreur du gène ATM en 1995. Voici, très résumé, ce qu'il a dit:

Le rôle le plus connu de la protéine ATM est le maintien de la stabilité du génome par son action face aux cassures double-brin de l'ADN. Mais ce n'est pas le seul et elle est impliquée dans nombre d'autres fonctions cellulaires perdues dans l'ataxie télangiectasie, certaines n'étant pas liées directement aux éventuels dommages à l'ADN.

La plupart des équipes travaillent à la meilleure connaissance de ces fonctions dans l'espoir de proposer un médicament capable de pallier à l'absence d'ATM. Mais il reste une question en suspend: laquelle de ces fonctions explique la neurodégénération?

Certains travaux tendent à montrer que la protéine ATM pourrait en réalité avoir un rôle bien plus subtil dans la réponse au stress oxydatif (qui endommage l'ADN) que le processus de réparation des cassures double-brin. Et cette subtilité pourrait bien être à l'origine de la neurodégénération? Mais pas seulement...

Il y a là un nouveau champ d'investigation que certains ont déjà emprunté comme le Pr Wong de l'université du Texas ou l'équipe du Dr Pascale Bertrand du CEA, lauréate de notre appel à projet, qui explore une piste jugée très interessante par ses pairs.

Immunité: la prise en charge

Bien que les déficits immunitaires soient tous différents dans l'ataxie télangiectasie, des préconisations de prise en charge de ces déficits sont maintenant disponibles.

Howard Lederman, qui anime la clinique AT américaine au John Hopkins Hospital de Baltimore, les présentaient en soulignant notamment l'intérêt de la vaccination pour les patients qui sont capables de fabriquer des anticorps et celui des injections de gammaglobulines pour ceux qui n'en produisent pas.

Evidemment, l'entourage doit également être à jour de ses vaccins, en particulier pour la grippe saisonnière!!!Les grands centres de prise en charge de l'AT relaient dans le détail ces préconisations. Retrouvez ces centres ici.

Immunité: pistes et découvertes

L'immunodéficience peut être très variable dans l'ataxie télangiectasie avec des niveaux différents d'immunoglobulines, de réponse en anticorps et du nombre de lymphocyte T. Certains patients AT présentent même une immunité presque "normale". Après avoir déjà montré que le déficit immunitaire était plus prononcé chez les patients AT ne produisant aucune protéine ATM (certains en produisent faiblement), l'immunologue Liz McDermott de Nottingham a fait le constat que la stabilité dans le temps de cette immunité n'était pas vérifiée chez 1/3 des patients AT, notamment pour les lymphocytes B.

Du côté allemand, l'équipe du Pr Stephan Zielen de Francfort a présenté ses travaux sur:

• le traitement par hormone de croissance (GH) des patients atteints d'AT. Il était espéré, après des essais sur des souris, qu'il améliorerait les caractéristiques immunitaires en même temps qu'il remédierait au problème de croissance rencontré chez les patients AT. Un an de traitement (injection sous-cutanée quotidienne) a bien permis le retour d'une croissance normale, mais pas de gain significatif sur l'immunité.
• Une autre conclusion a été de trouver un mode  de fonctionnement de GH pas completement dependant de l'hormone IGF-1.
• L'intérêt d'une transplantation de moelle chez les patients atteints d'AT. Sur le modèle murin, une amélioration notable avait été obtenue sur l'immunité, l'espérance de vie, la croissance et la performance, mais pas sur la partie neurologique. Néanmoins, les premières transplantations devraient être réalisées prochainement sur des enfants AT jeunes, plus aptes à répondre favorablement à la greffe. En effet, il est probable que cette solution ne puisse s'appliquer à tous dans l'immédiat.

 Le Dr Terry Fry (Bethesda, USA) a exposé les espoirs fondés sur l'utilisation de l'interleukine 7 (voir schéma) pour augmenter le nombre de lymphocytes T (déficitaires dans l'AT) et leur champ d'action. Des essais encourageants ont déjà été conduits pour d'autres maladies aux effets similaires. Pourquoi pas pour l'AT?

Enfin, l'équipe japonaise de Shuki Mizutani a démontré l'origine du faible nombre de lymphocytes T chez les patients atteints d'AT: il est dû à un défaut de contrôle des cellules souches précurseurs de ces lymphocytes lors de leur "spécialisation". La protéine ATM fait partie de certains processus de contrôle. Lorsqu'elle est déficiente, des lymphocytes T non viables avec des cassures d'ADN s'accumulent dans l'organisme des patients, causant immunodéficience et annonçant la génèse de lymphomes.

Atteintes pulmonaires: constats et interrogations

Les atteintes pulmonaires sont communes et souvent graves pour les patients atteints d'Ataxie Télangiectasie, mais elles sont de différents types qui peuvent être simultanés et ne dépendent pas du génotype (John Shneerson, le directeur de la clinique AT adulte de Papworth, UK). Il est notamment reporté : 

• des infections basses récurrentes
• des pneumopathies interstitielles (alvéoles non fonctionnelles)
• des problèmes neuromusculaires affectant la fonction respiratoire. Ex: la respiration des adultes atteints d'AT pendant leur sommeil était très irrégulière. (John Shneerson)

Les causes sont nombreuses et incluent: 

• la déficience immunitaire. Ex: les patients recevant des gammaglobulines ont un risque accru d'avoir des problèmes respiratoires en partie basse des poumons. (Pr Shannon Mc Grath-Morrow de Baltimore)
• les fausses routes la plupart du temps silencieuses
• des problèmes d'expectoration des sécrétions liés à la déficience neuromusculaire. 

Mais de nombreuses interrogations demeurent, autant pour le processus général impliquant le géne ATM que sur certaines interrogations et constatations parmi lesquelles:

• La capacité respiratoire diminue avec l'âge des patients ( Pr Shannon Mc Grath-Morrow, Pr Zielen, Francfort et clinique AT israelienne).
• Elle diminue également avec l'indice de masse corporelle (Pr Zielen)
• Quelle est la meilleure façon de mesurer cette capacité chez un patient AT?
• Quelle est l'influence à long terme des traitements anticancéreux (John Shneerson)?

Anticiper est sans doute le meilleur moyen de faire face aux problèmes de détérioration de la capacité pulmonaire dans l'ataxie télangiectasie pour identifier un risque de décompensation lors d'infections ou d'une anesthésie générale. ( Pr Shannon Mc Grath-Morrow de Baltimore ). Oui, mais comment, alors que les rayons X, très utiles pour explorer les poumons, sont déconseillés dans l'AT sauf pour urgence et que les épreuves fonctionnelles respiratoires ne sont pas toujours adaptées?

Atteintes pulmonaires: préconisations

Sur ce point précis, une équipe menée par la clinique AT israélienne a montré qu'il pouvait être intéressant de mesurer la capacité à tousser chez les patients atteints d'AT en remplacement des traditionnels tests respiratoires. L'effort physique demandé au cours de ces tests peut même en tronquer les résultats, pas sur la toux. De plus, tousser correctement est indispensable dans la gestion des infections pulmonaires, ce qui demande de maintenir cette capacité dans le temps.

De manière générale, tous ont beaucoup insisté sur la nécessité du maintien des aptitudes  physiques à la respiration par un entrainement régulier.

Ainsi, Jayesh Bhatt, consultant pneumologue à la clinique AT de Nottingham, privilégie détection et actions de prévention: surveillance régulière avec mesure de la fonction respiratoire, efficacité de la toux et de la saturation au moins deux fois par an.

La kinésithérapie respiratoire est à conseiller. Commencée tôt, elle a permis d'augmenter l'espérance de vie dans la mucoviscidose de 3 ans en moyenne. Une étude à venir du Dr Emma Ross (UK) se propose d'évaluer précisément dans l'AT le gain apporté par un entraînement des muscles respiratoires à travers l'utilisation quotidienne sur 12 semaines d'une machine spécifique.

Un autre facteur qui pourrait contribuer fortement à la dégradation pulmonaire est celui des fausses routes. Le Pr Maureen Lefton-Greif de Baltimore en a exposé les mécanismes et l'intérêt des tubes de gastrostomie pour les minimiser. Il est rapporté qu'ils améliorent la vie des patients en assurant une prise optimale de nourriture, en diminuant la durée des repas sans pour autant supprimer le plaisir de manger. Attention cependant à l'état de santé du patient au moment de la pose. Il n'y a pas encore de recul suffisant actuellement pour conclure à un bénéfice à long terme.

Pour ce qui est de la prise en charge des problèmes respiratoires, Jayesh Bhatt a résumé ce qui était préconisé au Royaume Uni face à une infection pulmonaire chez un patient atteint d'AT:

• Commencer rapidement et à forte dose les antibiotiques
• Kinésithérapie respiratoire pendant 2 à 4 semaines
• Si aucune amélioration, envisager une radiographie pour affiner le diagnostic
• Puis envisager d'administrer le traitement antibiotique par intraveineuse
• L'emploi de corticoïdes assez tôt

Mais il demande aussi à ce que soit définie rapidement une méthode unifiée de prise en charge.

Or, les poumons sont encore mal connus et à plus forte raison le rôle de la protéine ATM dans leur fonctionnement. Un seul poster de l'équipe du Pr Zielen de Francfort tendait à montrer le rôle immunorégulateur d'ATM dans le maintien de la stabilité génomique et l'équilibre de la barrière épithéliale, autrement dit dans la régénération et l'efficacité de la barrière que forme la muqueuse des poumons.

Neurologie: progrès de l'imagerie

La neurologie est une des disciplines de la recherche médicale où les innovations et découvertes foisonnent, avec des conséquences à venir pour l'ataxie télangiectasie.

Tout d'abord, l'imagerie médicale et les IRM: l'imagerie par résonance magnétique est un procédé non rayonnant, donc non dangereux pour l'ataxie télangiectasie, et particulièrement performant pour l'exploration du cerveau.
Deux nouvelles techniques, présentées par le Pr Dorothée Auer de Nottingham, pourraient permettre enfin une meilleure compréhension du processus neurodégénératif dans l'AT: le DTI (Diffusion Tensor Imaging) et le RsfMRI (Resting State Functional IRM) mettent en effet en évidence les mauvaises connexions des neurones dues à des dommages ou un défaut d'organisation du réseau neuronal.

De quoi expliquer quelques paradoxes de l'AT, comme le fait que certaines parties du cervelet ou des ganglions basaux assez fortement atteints fonctionnent encore, alors que d'autres relativement intègres semblent ne plus être actifs.

Nora Volkow, Bethesda, USA, très connue pour ses travaux sur l'influence des drogues sur le cerveau, a mesuré l'activité cérébrale chez des patients AT en utilisant un PET scan et la connectivité des neurones comme indiqué précédemment avec une IRM. C'est au niveau du cervelet et de certains ganglions de la base que les deux paramètres se sont révélés les plus affectés, un peu comme attendu.
Mais il a été aussi mesuré un défaut du métabolisme, c'est-à-dire de l'utilisation du glucose (sucre) comme source d'énergie. Ce défaut se retrouve aussi dans le cerveau, mais à un degré moindre et différemment entre les patients atteints d'AT. Peut-être une nouvelle piste à explorer?

Neurologie: les cellules souches

La découverte de l'existence de cellules souches pour le renouvellement des neurones est récente: on a longtemps pensé qu'il y avait un capital de neurones donné qui s'épuisait avec l'âge.

Rick Livesay de Cambridge a exposé qu'il était possible aujourd'hui d'obtenir des neurones à partir de cellules souches en laboratoire. Mais plus remarquable encore a été d'obtenir un réseau de neurones à partir de cette différentiation, de telle sorte que des modèles de maladies dégénératives peuvent désormais être créés pour les étudier plus facilement.

Et ces modèles pour l'AT vont arriver !! L'équipe de Martin Lavin du Queensland, Australie, a en effet obtenu des cellules souches de patients atteints d'AT, à partir de leur peau et de la muqueuse olfactive. Ces cellules ont ensuite pu être différenciée en neurones!

Selon Alastair Wilkins, Bristol, l'injection intraveineuse de cellules souches embryonnaires ouvrent de nombreuses perspectives thérapeutiques. En effet, de nombreuses études et expériences ont montré qu'elles avaient un effet régénérant sur les neurones et qu'elles protégeaient les cellules contre le stress oxydatif (élevé dans l'AT, générateur de dommage de l'ADN). Encore une piste à explorer !

Neurologie et Stress oxydatif

La protéine ATM intervient lors d'un stress oxydatif (présence de composés oxygénés altérant l'ADN, comme pour l'effet indirect des rayonnements) trop important dans la cellule par une cascade de réactions très complexes. Lorsqu'elle est absente comme dans l'AT, le stress oxydatif s'élève progressivement.

Le Pr Wong de l'université du Texas a émis l'hypothèse que toutes les cellules du cerveau sont affectées par ce stress, y compris les cellules souches qui alors ne les remplacent plus. C'est ce qui entraine la neurodégénérescence.
L'idée est donc d'utiliser une combinaison thérapeutique pour rétablir un stress oxydatif "normal" et restaurer les capacités des cellules souches. Cela a été fait avec de bon résultats chez les souris AT. Un essai est en cours aux USA sur un enfant.

Cette méthode cependant ne fonctionne que s'il reste des neurones, ce qui implique de la commencer tôt dans la maladie. Plus tard, la seule façon de les remplacer serait une thérapie par cellules souches, et nous avons vu qu'il y avait là aussi des progrès.

Enfin, de nombreuses interrogations subsistent encore dans le processus qui conduit à l'augmentation du stress oxydatif et à ses effets. Des pistes voient cependant le jour, avec des implications thérapeutiques potentielles.

Ainsi, l'équipe de Maria Vinciguerra du London Research Institute a montré le rôle important de la protéine ATM dans le métabolisme cellulaire, autrement dit la transformation des composés carbonés (type glucides) mais aussi des lipides (graisses).
Ceci a un rôle important dans la gestion du stress oxydatif et par extension de la croissance et du fonctionnement du cerveau.

Le stress oxydatif a également un rôle dans le vieillissement, accéléré dans le cadre de l'AT. L'équipe de Pascale Bertrand, France, vient d'en trouver la raison: l'augmentation de ce stress oxydatif dans les cellules conduit à l'augmentation du composant essentiel de l'enveloppe du noyau cellulaire: la lamine B1. Ce faisant, des déformations de la forme de ce noyau, en principe sphérique, sont observées, comme dans la maladie progéria.
Ceci constitue un élément clé dans l'explication du vieillissement accéléré, de l'instabilité du génome lors de la mitose (multiplication cellulaire) et par extension dans la neurodégénérescence, ce qui rejoint et complète les recherches du Pr Wong.

Ces présentations étaient parmi les plus porteuses d'espoir dans la recherche d'un traitement neurologique.

CANCER et AT: opportunités et défis

1/3 des patients atteints d'ataxie télangiectasie développeront une tumeur maligne avec les éléments statistiques suivants (M. Taylor, Royaume-Uni, L. Izatt, Etats-Unis):

• La plupart des tumeurs malignes qui apparaissent chez les patients de moins de 16 ans concernent ceux avec absence totale d'activité ATM
• La plupart des tumeurs lymphoïdes surviennent dans l'enfance
• Un risque accru de cancer du sein a été identifié chez les femmes hétérozygotes (porteuses d'un allèle déficient du gène ATM) et les patientes féminines de l'AT. Elles doivent bénéficier d'une surveillance renforcée, de préférence en utilisant l'IRM pour les dernières.

Malheureusement, l'absence de la protéine ATM rend inutilisable certains des traitements comme la radiothérapie et certaines chimiothérapies, ou ils doivent être réduits afin d'éviter des complications graves. Mais d'autre part, réduire les doses des traitements peut ne pas être suffisant pour traiter le cancer .

John Sandlund de Memphis, Etats-Unis, a exposé les résultats d'une étude sur un traitement modifié pour les lymphomes B à grandes cellules dans l'AT. Et vous pouvez me croire quand je dis qu'il est possible de le soigner: notre propre fille l'a fait il y a quelques mois avec l'aide de l'Institut Curie à Paris (F. Bourdeaut).

Mais des traitements standardisés sont encore attendus pour les tumeurs malignes dans l'AT (Jan Loeffen, Pays-Bas). C'est le but de l'un des projets qu'AT Europe a choisi de financer.

essais thérapeutiques et perspectives

Parfois, des pistes de traitements apparaissent lors d'observations fortuites. Il en va ainsi des essais italiens qui ont constaté que certains corticoïdes entraînent une amélioration de l'état neurologique de patients atteints d'AT et même de leur niveau de lymphocytes. Ces processus sont encore inconnus.

Un premier essai a cependant été conduit avec les conclusions suivantes:

• peu ou pas d'effets secondaires
• 2/3 des volontaires ont montré des signes d'amélioration avec une majorité de sexe féminin
• la réponse a semblé dépendre de la dose prescrite, mais pas de l'âge, du statut clinique du patient ou de son type de mutation

Toujours sur le plan neurologique, nous avons déjà parlé dans cet article des découvertes très prometteuses du Pr Wong (qui donne lieu actuellement à un essai sur un jeune patient) et plus globalement sur l'explication de l'augmentation destructrice du stress oxydatif dans l'AT pour lesquelles les recherches de Pascale Bertrand sont très importantes.

Etait présent également le Pr Karl Herrup de l'université de Rutgers dans le New Jersey. Son équipe a publié un article scientifique encourageant sur le moyen, chez des souris AT, de préserver et même d'inverser le processus neuro dégénératif.

(reprise publication Facebook du 11/04/12) Ils ont montré qu'une protéine, HDAC4, avait un effet destructeur pour les cellules du cervelet chez les personnes atteintes d'ataxie télangiectasie alors qu'elle les protège en temps normal. Un traitement des souris avec une molécule inhibitrice de cette protéine leur a permis de retrouver la quasi totalité du contrôle de leurs mouvements.

Ceci constitue une avancée certaine et porteuse d'espoir, mais elle est néanmoins à nuancer: les symptômes des souris AT ne sont pas exactement conformes aux symptômes humains. De plus, il semble y avoir d'autres causes à la dégénérescence neurologique. Il faut aussi vérifier la tolérance de la molécule inhibitrice par l'homme et cela va prendre encore un peu de temps.

Conclusion

Ce meeting 2012 a été très riche et pour une fois, porteur d'espoir: