Fonction d'ATM dans l'architecture chromosomique induite par DSB (cassures double-brin), programme transcriptionnel et stabilité du génome au cours du développement du cerveau humain – Gaëlle Legube - 100 000 € - 3 ans
Le rôle du gène ATM dans la réparation de ces cassures a déjà été mis en évidence par le passé. Des travaux récents ont montré que de telles cassures se produisent souvent lors de la transcription des gènes.
Les découvertes de Gaëlle Legube, couronnées par la médaille d'argent du CNRS en 2020, ont conduit à montrer que de façon étonnante, ces cassures particulières étaient réparées avec beaucoup de retard (en comparaison aux autres), que les gènes présentant ces cassures avaient tendance à se regrouper entre eux et que la probabilité de translocations (échange de segments entre deux chromosomes) était plus forte.
Pour rappel, la transcription est un mécanisme biologique permettant la synthèse d'une molécule d'ARN à partir d'une molécule d'ADN complémentaire. C'est la première étape du processus qui permet de passer de l'ADN à la protéine.
Gaëlle Legube:
"Les cassures double brins de l’ADN (DSBs) sont des dommages très toxiques qui coupent littéralement les chromosomes en deux, qui peuvent générer des réarrangements des chromosomes, et qui doivent donc être pris en charge rapidement par les cellules. La protéine ATM, dont les mutations sont responsables de l’Ataxia Telangiectasia, est un acteur majeur de la réparation des DSBs. Récemment, des études ont suggéré que les DSBs, que l’on pensait au préalable être relativement rares et essentiellement induites par des agents génotoxiques exogènes, sont finalement plus fréquentes et ce notamment dans les neurones et les précurseurs neuronaux. Une absence de réparation de ces cassures pourrait non seulement altérer l’intégrité du génome des neurones, mais aussi modifier leur programme transcriptionnel.
Notre projet vise à mieux comprendre la fonction d’ATM dans la réparation de ces cassures, ce qui pourrait permettre de mieux comprendre la neuro-dégénérescence observé chez les patients. Une hypothèse que nous explorons actuellement est que les changements de l’architecture des chromosomes provoqués par ces cassures double brins pourraient conduire à des perturbations de la transcription. Nos résultats préliminaires indiquent également que certaines structures secondaires de l’ADN régulent la formation de ces cassures double brins.
Au cours de ce projet, nous étudierons ainsi l’impact de l’inactivation de ATM mais également de drogues stabilisatrices de ces structures secondaires (déjà utilisées en clinique), sur la distribution des DSB et sur la transcription, dans des organoïdes cérébraux humains, qui sont des modèles in vitro puissants qui recapitulent les premières étapes du développement du cerveau."
Le Centre de Biologie Intégratrice de Toulouse (CBI Toulouse) n'est peut-être pas très connu du grand public, mais il est un maillon important de la recherche française en génétique. Il regroupe cinq unités de recherche qui forment un pôle fort en biologie post-génomique, avec un total de 400 chercheurs. Il rassemble des équipes de recherche de haut niveau impliquées dans la compréhension de processus biologiques fondamentaux à différentes échelles, des molécules isolées aux sociétés animales.
Gaëlle Legube y dirige une équipe spécialisée, entre autres, dans les cassures double brin de l'ADN.
