Naples 2018
Conférence sur la recherche clinique

WELCOME

Chair: Richard Gatti, USA

14.00 En introduction de cette conférence, la maman italienne d'une petite fille atteinte d'AT rappelle à tous les chercheurs et médecins présents les difficultés de vivre avec une telle maladie, mais aussi l'amour immense que son enfant irradie autour d'elle et les espoirs considérables qu'elle place dans la communauté des scientifiques qui l'écoutent.

14.20 Rôle pléiotrope d'ATM dans la biologie cellulaire et futures directions de recherche - Yossi Shiloh, Israel
Yossi Shiloh est le "découvreur" du gène ATM. Depuis, il a été montré qu'ATM est en relation avec plus de 1000 autres protéines, ce qui en fait un gène pléiotrope = qui n'a pas qu'une seule fonction. Une des questions ouvertes posées est : lesquelles sont déterminantes pour l'AT ?

Le chercheur israélien rappelle que le gène ATM est déterminant dans le processus de réparation des cassures double brin de l'ADN, lesquelles sont cependant peu nombreuses dans l'éventail des agressions que subit l'ADN à chaque instant. Il indique également qu'il existe un mécanisme de compensation à l'absence d'ATM, mécanisme forcément incomplet.

Si on sait que le gène ATM est aussi régulateur du stress oxydatif, un questionnement subsiste sur l'atteinte neurologique, en particulier du cervelet et des cellules de Purkinje.

Yossi Shiloh rappelle également les multiples facettes de la maladie telles que décrites dans notre site Internet. Il aborde aussi le sujet des porteurs sains (les ascendants et possiblement, les frères et sœurs) dont la prédisposition aux cancers mais aussi aux risques cardio-vasculaires est parfois controversée. A cela, une seule réponse, comme pour la population générale: surveillance et hygiène de vie !

1-SESSION: CANCER

Chair: Howard Lederman, USA

15.05 Données retro- et prospectives pour le traitement des tumeurs dans l'AT - Nicholas Davies, UK
A partir de l'étude menée par le Pr Suarez (CEREDIH) et financée par ATEurope, le chercheur a extrait les éléments relatifs à l'incidence des cancers et l'efficacité de l'administration de doses de chimiothérapies diminuées. Il a également évalué la pertinence des différents modèles de souris pour l'étude des cancers dans l'AT.

15.20 Chromothripsis dans les désordres de réparation de l'ADN - Zeynep Tümer, Denmark
On appelle chromothripsis une forme de réarrangements sévères de l'ADN sur une petite zone. Cela a été décrit en premier dans les cancers, il y a quelques années seulement. Mais il en existe d'autres qui peuvent se transmettre de façon stable d'une génération à l'autre. ATM semble jouer un rôle dans leur apparition.

15.35 ALL (Acute Lymphoblastic Leukémia) dans l'A-T: Lien entre les mutations d'ATM et le chromothripsis - Manasi Ratnaparkhe, Germany
Il est montré qu'on retrouve du chromothripsis dans 3/4 des cas de leucémie aiguë lymphoblastique chez les enfants atteints d'AT qui en développent une. Le contexte évoqué est celui d'anomalies chromosomiques, de dysfonctionnements des télomères et de mort cellulaire (apoptose), normalement initiée par ATM lorsque l'ADN est trop endommagé pour être réparé.

À noter que ce type de leucémie fait partie des plus répandues chez les enfants en général.

15.50 Discussions de groupe sur les conséquences cliniques (les sujets suivants ont été donnés dans le programme à titre de lignes directrices):
• protocoles pour la prise en charge des cancers communs
• lignes directrices pour la surveillance des tumeurs (Notamment pour les tumeurs solides)
• banque de tissus pour conserver des échantillons à des fins d'étude
• base de moléculaire des cancers dans l'AT

Une autre question a été posée sans recevoir plus de réponse ou d'engagement : est-il possible d'utiliser le chromothripsis  comme marqueur de prédiction du risque de cancers ? Des études supplémentaires sont requises.

16.20 Coffee Break

Commentaires sur la session

Le chromothripsis est une notion nouvelle. Elle semble reliée à ATM sans qu'on puisse pour l'instant l'exploiter pour prédire ou améliorer les traitements des cancers dans l'AT. Pour cela, la seule référence actuelle et solide est l'étude statistique menée en France du Pr Suarez.

Sans doute à cause du format de la conférence où, pressé par le temps et pour d'autres raisons, il est impossible aux médecins d'avoir une discussion approfondie, les questions posées au préalable ne trouvent pas de réponses. Cette remarque sera valable pour toutes les sessions, et aucune recommandation ne sortira réellement de ce congrès.

Recommandations ATEurope

En cas d'annonce de cancer, il est impératif que les médecins traitants se mettent en contact avec le CEREDIH (centre de référence français de l'AT) à l'hôpital Necker afin de discuter des explorations et des thérapeutiques (www.ceredih.fr).

2-SESSION: RESPIRATION

Chair: Jayesh Bhatt, UK

Table ronde I: la kinésithérapie respiratoire et autres traitements

16.40 Quand et comment initier le dégagement des voies respiratoires chez une personne avec des symptômes peu marqués ? - Nicky McNarry, UK
Les muscles de la respiration semblent affectés même chez les personnes AT avec peu de symptômes neurologiques. Les raisons sont multiples: nutrition, fatigue, immunodéficience, posture (dans le fauteuil roulant notamment),…

La capacité à tousser étant extrêmement importante pour permettre l'évacuation des sécrétions présentes dans les poumons, l'entraînement de ces muscles améliore la situation. L'approche anglaise préconise d'encourager la capacité d'insufflation maximale par des exercices de respiration profonde :

• des jeux où on doit souffler: bulle de savon chez les plus jeunes, spirométre incitation pour les plus âgés
• des activités physiques qui augmentent le volume des poumons
• "Breath stacking" = exercices, sous contrôle d'un spécialiste, consistant à remplir les poumons au maximum, avec ou sans appareillage
• appareil d'assistance à la toux si les méthodes ci-dessus ne sont pas efficaces

16.50 Le rôle de la solution saline hypertonique dans le traitement - Deborah Snijders, Italy
L'inhalation longue (>1h30) de solution hyper salée (trois fois plus que le sérum physiologique au moins) est parfois indiquée pour dégager les poumons, mais scientifiquement parlant, la preuve de son efficacité n'est pas prouvée. La durée de l'efficacité de cette méthode est estimée à environ 1h30. Le choix est donc laissé à chaque médecin en fonction des circonstances et de son expérience car la méthode l'avantage de ne pas présenter de risque.

17.00 Quand et à qui prescrire une prophylaxie antibiotique?  - Stefan Zielen, Germany
La prescription d'antibiotiques à long terme pour se prémunir contre des infections pulmonaires est souvent décidée, mais le pneumologue allemand, ayant rassemblé les éléments en sa possession, constate qu'il n'y a pas beaucoup d'études sur le sujet et demande l'avis de ses pairs.

17.10 Discussion

Table ronde II: Évaluation fonctionnelle des poumons

17.20 Méthodes d'évaluation fonctionnelle des poumons dans l'AT - Ifat Sarouk, Israel
L'équipe israélienne utilise la mesure de la capacité à tousser comme indicateur de la capacité pulmonaire. Elle utilise pour cela des machines dont elle préconise l'utilisation régulière dès le plus jeune âge chez les enfants atteints d'AT.

Elle suggère également de surveiller la respiration pendant le sommeil afin de vérifier notamment s'il n'y a pas d'apnées nocturnes, auquel cas l'utilisation d'un appareil nocturne de ventilation est souhaitable.

17.30 Caractéristiques de la maladie pulmonaire dans l'AT par rapport aux autres DIP (Déficits Immunitaires Primitifs) - Francesca Santamaria, Italy
Les raisons pour lesquelles les personnes atteintes d'AT développent des maladies respiratoires sont nombreuses : immunitaire, fausse route, mauvaise posture, éventuellement asthme, évolution physiologique qui peut détériorer les poumons, …

La chercheuse établit une comparaison avec la mucoviscidose.

17.40 Le lien entre les infections et les atteintes du poumon dans l'AT - Abrey Yeo, Australia
La chercheuse s'est intéressée plus particulièrement au germe pneumocoque (streptocoque pneumoniae) qui secrète du peroxyde d'hydrogène, un puissant oxydant. En laboratoire, les cellules pulmonaires AT se montrent très sensibles à cette bactérie par rapport à des cellules normales.

17.50 Discussion

Table ronde III: I.R.M. des poumons

18.00 Mise à jour en provenance du Royaume-Uni - Andrew Prayle, UK
Une étude menée au Royaume-Uni basée sur des I.R.M. effectuées alors que la personne est sous oxygène. Ceci permet de visualiser la capacité d'absorption d'oxygène par les poumons.

18.10 Discussion

L'utilisation de l'azithromycine (Zythromax®) en prophylaxie préventive est discutée sans qu'un consensus sur les critères de son utilisation ne soit établi.

Les machines à tousser sont utilisées essentiellement par les Israéliens mais des critiques sont émises sur l'inconfort généré.

18:30 Welcome Cocktail

Commentaires sur la session

La capacité à tousser semble être déterminante dans le maintien de la capacité respiratoire. Mais la méthode israélienne qui utilise une machine spécifique semble un peu trop invasive et suffisamment désagréable pour ne pas l'utiliser en première intention. D'ailleurs, l'équipe anglaise ne l'envisage qu'en dernier ressort. Cependant, elle est reconnue comme un bon indicateur de mesure de cette capacité chez des personnes atteintes d'AT pour qui les tests habituels ne sont pas forcément adaptés.

L'étude sur le streptocoque pneumoniae devrait sans doute être suivie de préconisations (qu'il n'y a malheureusement pas eu sur cette session).

De même, aucun consensus sur l'utilisation a priori d'antibiotiques n'a été trouvé, encore une fois…

Recommandations ATEurope

Concernant la capacité respiratoire, le professeur allemand Stephan Zielen a cité l'exemple d'une maman très sportive entraînant son fils avec elle dans ses activités, lequel a gardé justement un niveau de performance respiratoire assez satisfaisant.

A noter que le rire est également un excellent exercice, presque de kinésithérapie respiratoire, notamment chez les jeunes enfants qui ne la supporte pas toujours très bien.

Il convient d'éviter que la personne atteinte d'AT soit en contact trop étroit avec une personne qui aurait une infection ORL. Si tel est le cas, cette personne devrait scrupuleusement respecter les règles d'hygiène (lavage des mains, éviter les embrassades,...) et porter un masque. D'ailleurs, prévoyez une petite réserve à la maison!

La conclusion pour les personnes atteintes d'AT est qu'il faut être dynamique et qu'une bonne partie des capacités respiratoires peuvent être conservées par des exercices ludiques. C'est particulièrement important lorsque vous avez de nombreux traitements et soins à suivre !

3-SESSION: RECHERCHE FONDAMENTALE EN NEUROSCIENCES

Chair: Ridha Barbouche, Tunisia - Yossi Shiloh, Israël

8.30 Un modèle porcin pour l'AT - David Pearce, USA
Les différents modèles de souris AT disponibles ne sont pas assez proches de l'expression de la maladie chez les humains. Par exemple, les souris ont 15 fois plus de cellules de Purkinje et leurs symptômes neurologiques ne correspondent pas complètement à ceux observés chez les hommes.

Les porcs sont des mammifères plus proches des humains sur les plans génétique et physiologique. Ils sont utilisés comme modèle pour des essais dans d'autres maladies. Depuis quatre ans a lieu un essai de développement de cochon AT qui montre des similitudes certaines avec notamment :

• des problèmes de croissance
• des problèmes d'équilibre
• des anomalies structurelles et fonctionnelles du système reproductif chez les femelles
• des anomalies du thymus
• des anomalies des lymphocytes T et B
• une réponse en  immunoglobulines IgG réduite

Mais les problèmes neurologiques ne sont pas complètement significatifs des signes chez les humains. Toutes les investigations n'ont pas encore été menées. Pourtant, cet essai de développement a déjà fait l'objet d'une publication dans une revue scientifique. D'autre part, un dernier problème est la vitesse de croissance des porcelets qui nécessite plus de patience que chez les souris...

9.00 Résumé des caractéristiques et neurologiques de l'AT - Tom Crawford, USA
Le neurologue américain relève qu'il y a une grande variabilité des symptômes neurologiques, y compris au sein de même famille lorsqu'une fratrie est atteinte par l'AT. Il distingue trois phases d'évolution de la maladie :

• les premières années où le développement de l'enfant a tendance à masquer l'évolution des symptômes neurologiques (ce qui ne signifie pas qu'il n'y a pas dégradation des fonctions)
• les années entre la fin de l'enfance et l'adolescence où la dégradation neurologique est plus forte
• les années menant à l'âge adulte et après où il semble y avoir une stabilisation

Il note donc que l'évolution n'est pas constante contrairement à des maladies comme Parkinson.

Il considère enfin que le rôle du neurologue dans la prise en charge de la maladie est de trouver les moyens d'améliorer la vie des personnes atteintes d'AT mais surtout de les observer et d'apprendre d'elles pour détecter assez tôt les symptômes neurologiques qui peuvent entraîner des complications, comme l'impact des problèmes de déglutition sur la nutrition et les infections pulmonaires par exemple.

9.15 Quelles connaissances avons-nous à propos du cervelet et de l'ataxie ? - Henry Paulson, USA
Il existe d'autres formes d'ataxie que l'AT. Dans toutes cependant, le cervelet joue un rôle central, mais des dysfonctionnements sur la chaîne de transmission des ordres peuvent aussi créer une ataxie. Certains mécanismes sont communs à toutes ces maladies et offrent des cibles potentielles que le chercheur énumère.

9.30 La réparation des cassures double-brin de l'ADN induites physiologiquement est défectueuse dans les cellules de Purkinje sur des modèles de souris AT - Martin Lavin, Australia
Lors d'un travail en laboratoire, l'équipe australienne de Martin Lavin montre que les cassures de l'ADN double-brins influent directement sur l'activité des gènes neuronaux et affectent  particulièrement les cellules de Purkinje, très touchées dans l'AT.. Elle montre également que l'exercice physique augmente ces cassures dans le cervelet et qu'elles perdurent chez les souris.

9.45 Que pouvons-nous apprendre de la déficience de la réparation de l'ADN dans le cerveau des souris ? - Peter McKinnon, USA
La protéine ATM est essentielle pour l'élimination des cellules souches génitrices de neurones lorsque que leur génome est altéré. Mais des simulations de ce processus en laboratoire n'ont pas amené d'ataxie.

D'autre part, la réponse déficiente aux cassures double brin de l'ADN est différente d'une réponse déficiente aux cassures qui interviennent pendant le développement car celle-ci engendre des microcéphalies (cervelet et/ou cerveau trop petits). Or ce symptôme n'existe pas dans l'AT.

Les questions sont donc :

• quelles sont les lésions physiologiques qui activent ATM?
• comment cela génère-t-il les atteintes neurologiques observées dans l'AT?

La recherche a porté sur les interactions d'ATM avec la protéine TOP1 et son rôle dans le mécanisme de jointure non homologue NHEJ.

• La perte de la première accroît les dommages à l'ADN et augmente l'attrition cellulaire avec pour résultat un cervelet de taille réduite.
• en temps normal, ATM régule négativement le NHEJ (toxique) pour prévenir l'atrophie cérébrale et l'ataxie

Le résultat de ses travaux pourrait permettre, dans un premier temps, d'envisager l'utilisation de nouveaux modèles AT.

10.00 Cellules souches pluripotentes induites et organoïdes : modèles expérimentaux pour évaluer la neurodégénération - Domenico Delia, Italy
Les travaux de l'équipe du chercheur italien visent à observer au niveau cellulaire les mécanismes conduisant à l'atrophie du cervelet et à la mort des cellules de Purkinje dans l'AT.

Pour cela, il est nécessaire d'avoir des modèles. A partir de cellules souches, l'équipe a réussi à obtenir des neurones et des cellules de Purkinje AT, pourtant une cellule neuronale grande et complexe. Elle a même montré qu'il était possible d'avoir des structures en 3D (organoïdes) où de l'activité électrique entre neurones a été observée.

Le comportement de ces cellules AT s'est révélé conforme à ce qui est observé dans la maladie.

L'équipe de recherche met à disposition le protocole pour obtenir de telles cellules.

10.15 Discussion de groupe
• Qu'est-ce que cela induit pour la prise en charge clinique?

10.45 Coffee Break

Commentaires sur la session

Les mécanismes qui conduisent à la destruction des cellules de Purkinje et à l'atrophie du cervelet ne sont encore pas complètement connus. Les études sur les symptômes neurologiques sont rendues difficiles par l'absence de modèle animal répliquant correctement l'AT humaine. Le modèle porcin ne semble malheureusement pas donner satisfaction.

Les recherches ci-dessus laissent néanmoins penser que les scientifiques s'approchent progressivement de leur compréhension.

Indépendamment de cette étape nécessaire, un des chercheurs évoque la possibilité de cibler les dysfonctionnements dans la chaîne de transmission des ordres de mouvement.

Nous avons surtout noté qu'il était possible d'obtenir des neurones et des cellules de Purkinje fonctionnels à partir de cellules souches. Pour autant, la greffe n'a pas été évoquée… À suivre

Recommandations ATEurope

Parmi les études présentées, l'une d'elles suggère l'accélération de la dégradation des cellules Purkinje avec l'activité physique. Or, dans la réalité, il semble que l'activité physique permette de maintenir les capacités de mouvements beaucoup plus longtemps. Cela illustre qu'une découverte isolée n'explique pas toujours tout et que des mécanismes parallèles peuvent compenser un défaut.

Il reste donc important pour les personnes atteintes d'AT de maintenir une activité physique.

4-SESSION: CLINICAL NEUROLOGY

Chair: Andrea Nissenkorn, Israel

11.15 Étude d'imagerie CATNAP : une mise à jour - Robert Dineen, UK
Cette étude a été ouverte il y a quelques années au Royaume-Uni. Elle cherche à mesurer avec précision le processus de dégradation neurologique, que ce soit pour les dommages du cervelet que pour l'activité neuronale. Elle complète et confirme ce qui était observé jusqu'à maintenant, à savoir :

• l'intégrité de la substance blanche du cervelet est altérée (zone de fibres nerveuses mettant en relation différentes zones du cerveau et du cervelet)
• la capacité antioxydante réduite chez les personnes atteintes d'AT qui n'ont aucune activité de la protéine ATM
• les premiers résultats de la deuxième partie de l'étude montrent un taux d'atrophie du cervelet plus rapide jusqu'à 12 ans suivi d'un plateau

Ces mesures par I.R.M. peuvent permettre d'évaluer l'efficacité d'éventuels essais thérapeutiques. Un appel à la participation d'autres pays est fait.

11.30 Échelle fonctionnelle pour l'AT: une mise à jour - Maureen Lefton-Greif, USA
Il s'agit d'évaluer la neurogénération à partir de l'aptitude à réaliser des actions courantes. Un sondage international devrait être envoyé aux familles par la responsable scientifique de l'association américaine ATCP, sans doute pour alimenter la base de données américaine destinée à recueillir directement des informations provenant des familles et mise en place l'année dernière. (lien en page d'accueil du site Internet ATEurope)

11.45 Utilisation de la réalité virtuelle interactive pour optimiser l'apprentissage moteur - Carmine Berlingieri, Italy
Ce spécialiste de la réalité virtuelle interactive présente plusieurs études comparatives :

• thérapie par réalité virtuelle comparée aux thérapies classiques pour soigner des problèmes moteurs
• la réalité virtuelle comparée aux jeux vidéo

Les conclusions sont que :

• la sollicitation de la neuroplasticité pour la rééducation et le recouvrement de capacités est avérée
• l'utilisation de la réalité virtuelle interactive en plus des thérapies conventionnelles semble bénéfique, suggérant qu'elle induit des mécanismes neurophysiologiques positifs
• l'utilisation non thérapeutique de jeux vidéo du commerce ne présente pas d'intérêt thérapeutique a priori

12.00 Des capteurs sur des vêtements pour quantifier la neurodégénération - Richard Festenstein, UK
La miniaturisation des appareils électroniques permet maintenant d'avoir des capteurs de décomposition de mouvements de très petite taille. Leur précision tient à ce qu'ils n’entraînent aucune gêne. Ils sont parfois même intégrés aux vêtements. L'analyse digitalisée permet de constituer un modèle informatique du mouvement et un suivi personnalisé précis de son évolution dans le temps.

La mise en place de ces techniques présente deux avantages majeurs dans la mesure de signes neurologiques :

• ils ne sont pas subjectifs contrairement à la mesure visuelle d'une valeur à reporter sur une échelle et selon des critères plus ou moins arbitraires
• ils permettent de prendre les mesures dans la vie de tous les jours, avec un comportement normal, ce qui n'est pas forcément le cas à l'hôpital ou en laboratoire

12.15 L'apprentissage assisté par ordinateur pour l'AT - Anoopum Gupta, USA
Toujours dans l'idée de développer un système d'évaluation de l'état neurologique d'une personne en se libérant de la subjectivité des échelles classiques, l'équipe de recherche mesure la capacité une personne à pointer une cible sur un écran, avec une souris ou avec le regard.

12.30 Discussion de groupe

Commentaires sur la session

Afin de quantifier de façon précise et standardisée les problèmes neurologiques liés à l'AT, de nombreuses échelles d'observation ont été proposées au fil du temps. Une nouvelle va être diffusée par l'équipe américaine basée sur l'observation par les familles qui sont souvent les meilleurs témoins de l'évolution de la maladie. Mais elle pose les problèmes suivants:

• elle restera, comme les précédentes, subjective puisque basée sur l'observation
• elle va se rajouter à ce qui existe déjà et a peu de chance de s'imposer comme un standard
• il existe une importante base de données internationale des ataxies (SPATAX) que le Pr Alexandra Dürr (comité scientifique d'ATEurope) a mis en place. Pour une raison inconnue, les neurologues anglo-saxons de l'AT n'y ont jamais adhéré.

La standardisation, nécessaire pour permettre aux chercheurs d'exploiter des données suffisamment nombreuses, viendra sans doute des études IRM et des nouveaux procédés digitaux d'évaluation.

POSTERS

13.00-14.00 Lunch and Poster viewing

P_01 Audit sur le suivi local de patients anglais vus à la clinique pédiatrique nationale du Royaume-Uni
E. Petley*, W. Whitehouse, J. Bhatt, G. Chow, E. McDermott, L. Cliffe, M. Suri, *UK

Les recommandations anglaises préconisent de mettre en place autour du domicile un suivi pédiatrique avec un médecin coordinateur et:

• Un hôpital de proximité
• un neurologue
• un pneumologue
• un orthophoniste
• un diététicien
• un kinésithérapeute

Sur 93 enfants vus à la clinique entre 2014 et 2018, seuls 14% bénéficiaient d’un tel suivi et seulement 2% avaient un médecin local coordinateur.

Recommandations ATEurope

Du fait d'une organisation un peu différente du système français, voici les recommandations concernant l'équipe médicale à mettre en place:

• un hôpital de proximité
• un immunologue
• un neurologue
• un pneumologue
• un médecin nutritionniste ou un diététicien
• un médecin de médecine physique: ce dernier officie souvent dans les CAMSP ou les SESSAD. Il détermine les spécialités paramédicales nécessaires à la personne atteinte d'AT, kinésithérapeute en tête.

Il est par ailleurs impératif que, dès la première consultation, toutes ces professions se renseignent sur l'AT car elle reste une maladie rare que peu de praticiens voient au cours de leur carrière. Pour les médecins, il est très souhaitable qu'ils se mettent en contact avec le CEREDIH.

Il est tout aussi impératif de choisir l'un de ces médecins comme coordonnateur des soins, de préférence l'immunologue ou le neurologue.

P_02 Développement de tests miniATM Q-PCR and D-PCR (équipe Erydex)
M. Menotta*, C. Spapperi, A. Ricci, S. Orazi, M. Magnani, *Italy

Mesurer les effets d’un traitement nécessite d’avoir des bio-marqueurs, à savoir des éléments dont l’évolution peut être suivie et quantifiée au fur et à mesure de l’administration de ce traitement.

Dans le but de mesurer les effets du traitement à base de cortisone (en particulier, la dexamethasone) proposé par Erydel dans son essai de phase 3, l’équipe italienne s’est orientée vers la mesure de la quantité et la qualité des petits fragments de la protéine ATM qui sont malgré tout produits à partir des gènes déficients des personnes atteintes d’AT.

P_03 Dans l'ataxie télangiectasies, l'administration orale de bêtamethasone (autre forme de cortisone) interfère avec la fonctionnalité des lymphocytes sur l'axe IL -7/IL-7RA au travers de la modulation des échanges intracellulaires
R. Prencipe*, E. Cirillo, G. Giardino, V. Gallo, L. Palamaro, G. Scalia, L. Del Vecchio, C. Pignata, *Italy

L’administration de molécules glucocorticoïdes à certaines personnes atteintes d’AT a montré par le passé l’amélioration transitoire de certains symptômes neurologiques et l’augmentation transitoire de la production de lymphocytes. L’objet de l’étude a été d’expliquer ce dernier phénomène.

Il a été démontré une influence de la bêtamethasone administrée sur l’interleukine 7, une hormone déterminante dans le développement et la survie des lymphocytes.

P_04 Diabètes dans l'AT
H. Pommerening*, U. Hess, M. Theis, R. Schibert, S. Wolke, *Germany

La protéine ATM est impliquée dans le métabolisme du glucose. Il a été décrit dans le passé que les personnes atteintes d’AT peuvent présenter des problèmes d’insulinorésistance et de diabète de type 2 avec l’âge. 

Cette étude allemande portant sur une trentaine de patients le confirme. Elle indique également que, pour les patients qui ne peuvent pas être traités ou qui ne répondent pas à la metformine (antidiabétique oral), l’administration orale d´autres médicaments antidiabétiques peut être une solution. 

Recommandations ATEurope

Parlez-en à votre médecin coordonnateur!

P_05 Évaluation des atteintes du foie dans l'AT par élastographie transitoire
U. Heß*, S. Wolke, H. Pommerening, M. Theis, V. Knop, R. Schubert, S. Zielen, *Germany

Fibrose (dérèglement du processus cicatriciel) et stéatose (accumulation de gras dans les cellules) hépatiques peuvent apparaître avec l’âge chez les personnes atteintes d’AT. Elles peuvent conduire à la cirrhose puis à des tumeurs.

L’étude démontre que l’échographie de type élastographie est un moyen efficace pour surveiller le foie et suggère de commencer un suivi assez tôt pour pouvoir détecter et répondre le plus efficacement possible à toute anomalie.

Recommandations ATEurope

Parlez-en à votre médecin coordonnateur !

P_06 Étude de l'administration du vaccin contre la grippe sur les enfants suivis au centre national pédiatrique de l'AT du Royaume-Uni
E. McDermott*, L. Cliffe, E. Boules, *UK

 Il existe deux types de vaccin contre la grippe: le vaccin vivant atténué et le vaccin inactivé. Les recommandations anglaises sont d’évaluer le choix au cas par cas. En effet, si l’étude a montré que les deux vaccins étaient sans effet indésirable chez les personnes atteintes d’AT avec un déficit immunitaire léger, seul un patient avec un déficit immunitaire plus sévère a pu être évalué sur la prise du vaccin vivant atténué. L’absence  de symptôme ne permet pas cependant d’établir une conclusion.

Recommandations ATEurope

La vaccination en général, même si elle est recommandée dans la plupart des cas chez les enfants atteints d'AT, doit faire l'objet d'une évaluation chez ceux qui présentent un déficit immunitaire. Demandez à votre médecin de se rapprocher du CEREDIH !

P_07 Nouvelles fonctions d'ATM reliant le métabolisme cellulaire et le stress oxydatif
M. Vinciguerra*, C. Bruhn, M. Aduano, C. Milanese, D. Delia, P.G. Mastroberardino, N. Mitro, V. Costanzo, *Italy

Si ATM a souvent été décrit comme le gène de la réparation des cassures double brin de l’ADN, cette étude  confirme son rôle dans la gestion du stress oxydatif en lien avec le métabolisme cellulaire, notamment celui du glucose et de la respiration mitochondriale pour la production d'énergie.

P_08 Analyse des scolioses chez les enfants et les jeunes adultes atteints d'AT
J. Rangaraj*, M.T. Ong, M. Suri, M. Shafafy, W.P. Whitehouse , *UK

Les manifestations neurologiques progressives de l'AT, impliquant notamment des stations prolongées en fauteuil roulant, peuvent contribuer au développement de scolioses. Elles concerneraient une personne atteinte d'AT sur trois (chiffres UK).

L'étude montre que ces scolioses peuvent affecter les fonctions respiratoires du fait d'une combinaison de facteurs comme une vitalité diminuée, une faiblesse musculaire ou encore le fait de se déplacer peu.

Elle recommande d'être attentif à leur apparition, une détection précoce permettant une meilleure prise en charge. Elle suggère également la kinésithérapie active et une surveillance régulière de  la posture et du maintien du dos dans le fauteuil roulant.

P_09 Efficacité de la production d'immunoglobulines chez différents sous-groupes de personnes atteintes d'AT dans la cohorte de Nijmegen
M. Schoenaker*, C.M.R. Weemaes, M. van der Burg, M.A.A.P. Willemsen, *The Netherlands

L'étude confirme que le déficit en anticorps, lorsqu'il existe, n'est pas lié à la mutation sur le gène ATM et établit que la méthode de recherche d'anticorps dite ELISA est prometteuse pour mesurer les différences de production de ces anticorps dans l'AT.

P_10 Retour d'expérience de la prise hors prescription de nicotinamide riboside (vitamine B3) chez des patients atteints d'AT
S.J.G. Veenhuis*, N.J.H. van Os, C.M.R. Weemaes, M.A.A.P. Willemsen, *The Netherlands

La vitamine B3 (Nicotinamide riboside) intervient dans de nombreux processus cellulaires comme le métabolisme de l'énergie. Des études ont montré qu'elle pourrait jouer un rôle dans certaines maladies comme l'AT où la réparation de l'ADN est affectée.

De plus, des traitements par cette molécule sur des modèles expérimentaux animaux de l'AT ont conduit à une atténuation de leurs symptômes neurologiques, augmenté leur survie et amélioré leurs paramètres biochimiques.

Partant de quelques informations trouvées sur Internet, quatre familles néerlandaises ont administré à leurs enfants de la vitamine B3 sans supervision médicale. Au travers d'un questionnaire, l'équipe du Pr Willemsen a interrogé ces familles pour essayer d'en évaluer les éventuels bénéfices. Les parents ont noté :

• que leur enfant avait plus d'énergie (toutes les familles)
• une meilleure élocution (chez deux enfants)
• une augmentation du poids (chez deux enfants)
• une amélioration de la marche (chez un enfant)
• une plus grande force (chez un enfant)
• des marqueurs biochimiques améliorés (mesures chez un enfant): amélioration du nombre de lymphocytes, du niveau de cuivre dans le sang et de tests fonctionnels du foie

 Les auteurs du questionnaire notent que celui-ci présente des limitations majeures pour trois raisons :

• les parents n'ont pas été rencontrés directement
• le nombre d'enfants concernés est très faible
• l'essentiel des résultats est subjectif puisque rapportés par les parents et l'effet placebo peut être important

Néanmoins, compte tenu des études déjà publiées sur la vitamine B3, l'équipe du Pr Willemsen a décidé de conduire un essai clinique pour en évaluer l'efficacité chez les personnes atteintes d'AT.

Commentaires

Lorsque vous serez arrivés à la fin de ce compte-rendu, vous vous apercevrez que la Vitamine B3 n'est pas la seule molécule dont on mesure une carence chez les personnes atteintes d'AT. D'autres, en vente libre, sont concernées.

A ce stade, on peut regretter qu'aucune recommandation ne soit sortie de cette conférence sur la supplémentation en certaines de ces molécules. Ce sera un sujet pour ATEurope dans les prochains mois.

Le Dr Mahlaoui s'est entretenu avec le Pr Willemsen à propos de l'essai clinique en lui proposant d'inclure des patients français. Celui-ci lui a répondu que, vu les objectifs visés dans un premier temps de vérification scientifique de l'effet d'une prise de vitamine B3 et à quelle dose, un essai limité aux Pays-Bas suffit. Il devrait se dérouler jusqu'à la fin de l'année 2019. En fonction des résultats, le médecin néerlandais sollicitera alors d'autres pays.

Recommandations ATEurope

!!! N'administrez jamais une molécule à une personne malade sans avis médical!!! 

Ainsi, même si cette molécule est une "vitamine", n'allez pas au-delà de ce qui est prescrit car les effets pourraient être dangereux! Il faut notamment savoir qu'il y avait un médecin dans la famille néerlandaise "pionnière" pour cette prise de vitamine B3.

Et puis, méfiez-vous d'internet : toutes les informations que vous y trouverez doivent être confrontées à des avis de spécialistes! ATEurope peut vous aider à vous orienter vers les personnes capables de vous répondre.

Nous aborderons en conclusion de ce compte-rendu le problème des carences.

P_11 Anomalies neuromusculaires dans l'AT: clinique et électrophysiologie
M. Cazzaniga*, A.M. Cappellari, L. Dell'Era, C. Barsalini, L.A. Baselli, R.M. Dellepiane, *Italy

L'objectif de l'étude est de fournir un paramètre objectif d'évaluation de la progression neurologique de l'AT. Cinq personnes âgées de 7 à 21 ans ont été soumises à des tests cliniques électrophysiologiques (étude de la conduction des nerfs et électromygraphie).

La conclusion est que les anomalies électrophysiologiques apparaissent avant les symptômes de l'AT. C'est typique des maladies héréditaires exprimant des symptômes neurologiques proches de l'AT.

L'équipe préconise d'effectuer ce type d'évaluation au moment du diagnostic pour avoir une base précise pour évaluer la progression de la maladie ensuite. Elle propose une étude à grande échelle pour valider ce type d'examen comme critère de progression neurologique de l'AT.

Commentaires

Ces examens ne sont pas anodins: ils nécessitent l'utilisation d'aiguilles en contact direct avec les muscles notamment. Même si l'équipe précise que les patients ont déclaré ne pas avoir eu de douleurs et devant les autres propositions moins invasives d'évaluation de la dégradation neurologique, il n'est pas certain que cette technique remporte les suffrages, à moins de faire la démonstration d'une plus-value déterminante.

P_12 Phenotype du défaut du gène de la polynucleotide kinase-phosphatase (PNKP)
C. Caputi*, M. Tolve, S. Galosi, G. Conte, C.A. Carducci, A. Angeloni, V. Leuzzi, *Italy

La PNKP est une protéine qui interagit avec ATM dans la réponse aux dommages de l'ADN. Lorsque le gène PNKP est en défaut, les symptômes neurologiques sont proches de l'AT. Ce poster décrit deux cas particuliers pour l'illustrer.

P_13 Comparaison de paramètres choisis de l’homéostasie du stress oxydatif entre des patients atteints d'AT et d'autres du syndrome de Nijmegen
B. Pietrucha, E. Heropolitanska-Pliszka*, M. Maciejczyk, H. Car , J. Sawicka-Powierza, R. Motkowski, J. Karpinska, M. Hryniewiecka, A. Zalewska, M. Pac, B. Wolska-Kusnierz, D. Gładysz, E. Bernatowska, B. Mikoluc, *Poland

Le syndrome de Nijmegen (NBS) est très proche de l'AT dans ses symptômes. Les deux protéines ont un rôle dans la réparation des dommages de l'ADN mais aussi dans la régulation du stress oxydatif. L'étude vise à comparer les niveaux d'antioxydants entre les personnes atteintes de chacune de ces maladies.

Le résultat confirme un stress oxydatif important et dommageable dans les deux maladies. Il suggère que le niveau de ce stress puisse être utilisé comme marqueur.

Il s'attarde également sur les niveaux très bas de coenzyme Q10 dans les deux maladies et suggère également qu'il soit proposé en supplémentation.

Commentaires

On attend encore que la suggestion trouve un écho auprès de l’assistance... toujours pas de recommandation collégiale !

Recommandation ATEurope

La coenzyme Q10 est considérée comme un supplément alimentaire et est en vente libre. Mais, comme pour les vitamines, sa prise n'est pas du tout anodine !

5-SESSION:  CHALLENGES THÉRAPEUTIQUES POUR LES PATIENTS ÂGES

Chair: Malcolm Taylor, UK

REVUE CLINIQUE

14.00 Altérations endocriniennes et lipidiques dans l'AT - Stefan Zielen, Germany
L'intervention du Pr Zielen, pneumologue à l'hôpital de Francfort et principal interlocuteur pour les personnes atteintes d'AT en Allemagne, établit des constats sur deux sujets:

• sur le plan hormonal : l'hormone de croissance et la DHEA sont à des niveaux souvent faibles
• sur le fonctionnement du foie : la moitié des personnes âgées atteintes d'AT ont une activité du foie altéré avec l'âge. Stéatose et fibrose sont observées à partir de 12 ans, ainsi que des triglycérides et l'hémoglobine glyquée (HbA1c, mesure du taux moyen de la glycémie dans le sang lors des 3 derniers mois) à des niveaux élevés.

Le suivi préventif de ces paramètres devrait conduire à une meilleure qualité de vie chez les personnes atteintes d'AT.

14.10 Anomalies de la peau et de l'appareil reproducteur dans l'AT - Howard Lederman, USA
Certains enfants atteints d'AT présentent des anomalies de peau appelées granulomes, des lésions se présentant initialement sous la forme de petits durillons et qui ont tendance à s'étendre et à s'ulcérer.

Ils se rencontrent essentiellement chez des personnes avec un déficit immunitaire marqué (donc pas seulement dans l'AT) et, suite à une étude française, semblent être liés au vaccin de la rubéole.

Les granulomes doivent être pris en compte assez tôt pour ne pas les laisser dégénérer et être observés régulièrement par un dermatologue. Les options de traitement sont :

• par chirurgie
• par application de cortisone localement
• par des molécules dites anti-TNF
• par Nitazoxamide

Monsieur Lederman note qu'une solution pourrait être de ne pas vacciner contre la rubéole puisque les granulomes semblent liés à cette vaccination. Mais cela pose plusieurs problèmes :

• la rubéole est une maladie grave contre laquelle l'arsenal thérapeutique est faible
• ce vaccin n'est plus disponible individuellement mais mélangé avec d'autres vaccins tout aussi importants

Des échanges avec la salle ont lieu, débattant de cette question: le risque de granulome étant faible et le risque de granulome ayant des conséquences significatives étant encore plus faible, il semble logique de proposer la vaccination habituelle (dans le contexte actuel de recrudescence de rougeole au niveau mondial).

14.20 Atteintes du foie dans l'AT - Batya Weiss, Israel
Le chercheur note qu'un niveau élevé d'enzymes du foie est fréquent chez les personnes atteintes d'AT mais qu'il n'existe pas beaucoup de données. Cette évaluation de l'état du foie devrait être faite plus systématiquement dans la mesure où il est possible que des problèmes apparaissent plus tôt qu'on ne le suppose.

Les recommandations sont simples : bouger et manger équilibré (= en évitant le sucre inutile). Les médicaments n'ont pas donné preuve de leur utilité, si ce n'est pour traiter le diabète et la dyslipidémie (niveaux de lipides trop élevés dans le sang).

Parmi les futures directions proposées, il y a :

• la définition des facteurs de risque pour l'AT (métabolique, nutritionnel, génétique)
• la modification des supports nutritionnels (fructose, glucose, triglycérides)
• le rôle du microbiote intestinal

14.30 Atteintes du cœur dans l'AT - Lorenzo Loffredo, Italy
L'intervenant note qu'il y a peu de données et d'études qui ont analysé le risque cardio-vasculaire chez les personnes atteintes d'AT. Il rappelle cependant que l'athérosclérose (atteinte des artères par dépôt de lipides) est favorisée par la production d'oxydants.

Chez les hétérozygotes (= les porteurs sains d'une copie du gène ATM déficiente = les parents, potentiellement les frères et sœurs, etc.), si les atteintes du cœur sont la deuxième cause de mortalité, les écarts par rapport à la population générale ne sont pas très significatifs.

14.40 RAMP (Response of Individuals with A-T to Metformin & Pioglitazone) - Laura McCreight, UK
Concernant les diabètes les personnes atteintes d'AT, l'étude de Laura McCreight apporte les éléments suivants :

• si le fonctionnement des cellules bêta (cellules du pancréas qui synthétisent l'insuline) est normale, la résistance à l'insuline est confirmée (= la non-augmentation de glucose suite à une augmentation de l'insuline)
• il n'y a pas de lipodystrophie (= anomalie de répartition des lipides), mais des niveaux d'adipokines anormaux (= des protéines produites par les cellules adipeuses)
• la metmorfine (traitement du diabète) ne semble pas engendrer de réponse particulière dans l'AT
• la pioglitazone améliore la glycémie et la fonction des adipocytes dans l'AT

SCIENCE FONDAMENTALE: MÉTABOLISME

14.50 Le rôle d'ATM dans le métabolisme cellulaire: mise à jour - Karl Herrup, HongKong
Indépendamment de son rôle dans la réparation de l'ADN, la protéine ATM est aussi activée par l'oxydation. Elle interagit alors avec d'autres protéines dont Nrf1 qui est très présente dans les cellules de Purkinje (cellules du cervelet très affectées dans l'AT) et dont l'absence les rendrait beaucoup plus vulnérables.

Ces processus sont en rapport avec ceux d'utilisation du glucose par l'organisme. 

Les implications dans l'AT sont encore mal connues. Les découvrir pourrait amener à définir des régimes alimentaires adaptés susceptibles d'améliorer le métabolisme et donc de ralentir la progression de la maladie. La glutamine pourrait être point de départ (= elle joue un rôle dans la synthèse des protéines, la protection immunitaire, le maintien de l’intégrité de la paroi intestinale et l’équilibre acido-basique de l’organisme)

15.00 ATM et étude des métabolites primaires dans la cellule - Vincenzo Costanzo, Italy
Le travail de Monsieur Costenzo a consisté à comparer les processus métaboliques chez les personnes atteintes d'AT avec ceux de personnes porteuses saines mais fabricant un faible taux de protéines ATM, l'idée étant d'identifier des processus communs indépendants de la mutation du gène. Les résultats sont :

• l'identification d'un état AT-like (= ressemblant à l'AT)
• une oxydation marquée dans les cellules AT
• l'absence de glycolyse suivant un stress oxydatif dans l'AT
• l'accumulation de carbohydrates et de lipides
• la dégradation des acides aminés
• des altérations métaboliques confirmées dans les cerveaux humains et de souris et dans les cellules souches transformées en neurones et en cellules de Purkinje

15.10 Discussion

• Diabète
• Innocuité des statines pour diminuer les lipides
• Utilisation des œstrogènes contre l’ostéoporose

Commentaires sur la session

Avec le stress oxydatif, le métabolisme cellulaire, notamment celui du glucose, semble jouer un rôle important dans l'évolution délétère de la maladie, à relier avec les risques de diabète et les affections du foie.

Recommandations ATEurope

Avec l'âge, les affections du foie sont à surveiller chez les personnes atteintes d'AT. Parlez-en avec votre médecin référent !

6-SESSION COURTE: IMMUNOLOGIE

Chair: Howard Lederman, USA

15.30 L'inflammation dans l'AT - Sharon McGrath-Morrow, USA
L'inflammation est un mécanisme de défense de l'organisme qui se protège des intrus. Quand elle devient permanente, elle affaiblit le système immunitaire et favorise le développement de certaines maladies neurologiques ou de cancers.

Madame Mc Grath fait trois suggestions pour mieux lutter contre les symptômes de l'AT:

identifier les processus moléculaires qui expliquaient la variabilité des symptômes de l'AT
explorer la reprogrammation épigénétique (= la modification de certains gènes du fait de l'environnement, du style de vie ou de l'état de santé de la personne)
cibler un certain processus d'inflammation dit SASP afin d'atténuer l'évolution des symptômes de l'AT

15.45 Comprendre la maladie à partir de la variabilité des défauts immunitaires - Claudio Pignata, Italy
Claudio Pignata, l'hôte de cette conférence, travaille plus particulièrement sur les effets de l'administration orale de corticoïdes chez les personnes atteintes d'AT.

Indépendamment des risques inhérents à la prise de ce type de molécules, il note qu'il y a amélioration à la fois des symptômes neurologiques et immunologiques et en déduit qu'il y a certainement un mécanisme commun entre les deux. La connaissance de ce mécanisme permettrait certainement de trouver des cibles thérapeutiques pour atténuer les symptômes de la maladie.

Le résultat de ses études indique également que la variabilité des symptômes dans la maladie s'explique sans doute par des raisons génétiques ou d'environnement encore inconnues.

16.00 Mortalité et immunité dans l'AT avec ou sans déficit en IgA - Ralf Schubert, Germany
À partir de la base de données eurpéennes sur les déficits immunitaires (ESID, 659 dossiers), l'équipe allemande a cherché s'il y avait des marqueurs immunitaires déterminant pour définir la sévérité de la maladie. Il semble que le déficit en immunoglobulines IgG2 est significatif de ce lien, de même que celui en immunoglobulines IgA qui est généralement accompagné d'un déficit en certains lymphocytes (notamment les lymphocytes T).

L'équipe suggère que les prochains essais cliniques en priorité ces profils.

16.15 Discussion

16.35 Break

Commentaires sur la session

Claudio Pignata relève qu'il y a sans doute des mécanismes communs entre les défauts neurologiques et immunologiques dans l'AT. C'est l'objet de l'étude de l'Institut Imagine que finance ATEurope actuellement.

Sur le sujet des immunoglobulines, il est du ressort de l'immunologue de proposer leur administration régulière pour normaliser leurs niveaux. Ceci peut se faire par perfusion toutes les trois semaines environ, ou toutes les semaines en injection lente sous-cutanée. Quelques greffes de moelle ont été réalisées chez des enfants atteints d'AT, mais seulement dans des cas très particuliers.

ESSAIS CLINIQUES POUR L'AT

Chair: Terry Sanger, USA

16.50 ATTeST (EryDex System): mise à jour - Guenter Janhofer, EryDel Representative, Italy
L'intervenant d'Erydel rappelle que, si la prise à court terme de molécules corticoïdes peut améliorer certains des aspects neurologiques de maladies comme l'AT, des études ont montré qu'une prise à long terme n'avait aucun effet neurologique durable mais présentait de nombreux effets secondaires dangereux.

Pour les contourner, le but du système Erydex est de délivrer à faible dose des molécules de type corticoïde en utilisant les globules rouges de la personne traitée : on prélève donc initialement du sang à cette personne, on charge ces globules rouges avec la molécule corticoïde (la dexaméthasone pour l'essai de phase III en cours) puis ils sont réinjectés. Ce processus est à répéter tous les mois environ.

Concernant l'essai clinique de phase III, seuls 60 enfants sont entrés actuellement dans le programme sur une cible totale de 180.

17.00 Avantages et inconvénients de l'administration à long terme de dexamethasone par les erythrocytes (EryDex) - Roberto Micheli, Italy
Il est rappelé que l'administration de dopamine ou d'amantadine n'a eu aucun effet chez les personnes traitées atteintes d'AT. Le choix de l'administration de dexaméthasone est parti de l'observation de l'amélioration de quelques symptômes neurologiques, amélioration qui ne se confirme pas forcément à moyen terme.

À l'heure actuelle, il n'est pas constaté d'effets secondaires sur les personnes atteintes d'AT ayant reçu de la dexaméthasone par le procédé Erydex.

17.10 Prise orale de betamethasone: mise à jour - Bruce Hochstadt, Grace Therapeutics Representative, USA
La société Grace Therapeutics est spécialisée dans l'administration de médicaments par voie orale en spray. Elle a également exposé les avantages d'une nouvelle formulation de la molécule bêtaméthasone (molécule corticoïde).

17.20 Potentiel de la stimulation cérébrale profonde pour l'AT - Terry Sanger, USA
La présentation de Terry Sanger traite particulièrement d'un symptôme neurologique de l'AT: la dystonie, à savoir la contraction involontaire des muscles.

Il expose que, chez la souris, enlever le cervelet améliore la dystonie !

La stimulation cérébrale profonde consiste à stimuler électriquement directement certaines zones du cerveau. Son utilisation sur des modèles animaux a permis de stopper immédiatement la dystonie sans aggraver l'ataxie.

La dystonie semble donc être reliée à une trop grande activité du cervelet vers les ganglions de la base, causant une stimulation excessive du cortex moteur.

La technique des implants cérébraux est désormais bien maîtrisée avec peu d'infections. Elle pourrait être envisageable pour l'AT.

17.35 Approche de thérapie génique sans vecteur viral pour l'AT - James Dixon, UK
Il existe plusieurs manières de réaliser une thérapie génique. Celle qui est proposée ici est d'amener le gène ATM au cœur des cellules à l'aide d'un peptide, à savoir une molécule faite d'acides aminés reliés entre eux. Cette technique a déjà fonctionné et fait l'objet d'un essai clinique pour la mucoviscidose. Elle a également l'avantage d'être relativement moins onéreuse que d'autres.

Ce qui a déjà été réalisé pour l'AT:

• la fabrication d'un gène ATM transportable
• son implantation en laboratoire dans des cellules de personnes atteintes d'AT
• son implantation dans des échantillons de cervelet de rats
• la démonstration de l'expression du gène par une dose forte unique ou une série de petites doses
• la stabilité pendant plusieurs heures dans le liquide céphalo-rachidien
• la large expression dans le striatum (un des ganglions de la base du cerveau) de souris par CED (= technique d'injection directe dans les espaces interstitiels du système nerveux central)

Ce qu'il reste à faire :

• confirmer l'expression d'ATM et l'efficacité de l'implantation
• vérifier la correction du phénotype et de la sensibilité aux cassures double brin de l'ADN dans les cellules des personnes atteintes d'AT
• confirmer la meilleure méthode d'injection
• évaluer les applications sur les aspects immunitaires
• vérifier l'expression du gène chez des modèles de souris AT vivants

17.50 Thérapie par oligonucléotides anti-sens pour cibler les mutations au site d'épissage sur le gène ATM - Oded Regev, USA
Les mutations génétiques dans ATM sont souvent de toutes petites imperfections sur le gène qui stoppent la fabrication de la protéine associée. Les thérapies par sauts d'exon, utilisant des molécules dites oligonucléotides permettant d'outrepasser ces petites imperfections pour coder une protéine presque complète et fonctionnelle, pourraient s'appliquer un certain nombre de mutations rencontrées dans l'AT.

Une première difficulté est d'identifier les mutations car le séquencement parfois les "loupe". La seconde est évidemment de trouver la bonne molécule capable de réaliser ce type de thérapie. Or, l'avènement de l'intelligence artificielle devrait permettre de concevoir des molécules plus efficaces plus rapidement.

18.00 Discussion

Une question est posée sur la mise à disposition de ces traitements :

• Erydex: commercialisation prévue pour 2021. Reste le problème de la prise en charge ou du remboursement.
• Grace Technologies: même problématique
• La thérapie génique par vecteurs peptides fait l'objet d'un financement jusqu'en 2020
• Pas de réponse pour les implants cérébraux, mais ceux-ci sont déjà disponibles pour d'autres pathologies comme Parkinson
• Pas de réponse non plus pour les oligonucléotides, mais là encore, la recherche ne s'arrête pas à la seule ataxie télangiectasie

Commentaires sur la session

C'est la première conférence où sont évoquées aussi précisément des possibilités de thérapies pour l'AT !!! Même s'il faut raison garder car le temps de la recherche n'est pas celui des familles et parce que ces thérapies ne résoudront pas tous les problèmes, notamment parce que l'AT provoque des altérations qu'il faudra certainement réparer, c'est une excellente nouvelle!!!

Il n'a manqué qu'une présentation sur la thérapie génique américaine soutenue par ATCP pour laquelle un article a été publié sur notre site internet dès son annonce. Pour rappel, il s'agit d'utiliser la technique des "ciseaux génétiques" pour normaliser le gène ATM et corriger uniquement la partie neurologique de l'AT.

Nous avons pu cependant nous entretenir avec Brad Margus, le fondateur d'ATCP, dont certains ont peut-être reçu une lettre le 1er décembre indiquant qu'une petite fille avait déjà été choisie pour cet essai. Il nous a indiqué que ce courrier faisait partie d'un processus de recherche de fonds pour financer les 1,8 millions de dollars nécessaires pour cette première phase et qu'il n'avait pour l'instant pas besoin de la contribution d'ATEurope.

Il nous a aussi précisé que cette méthode ne ciblerait qu'environ 10 à 15% des personnes atteintes d'AT, ce qui est déjà très bien.

8-SESSION COURTE: PROBLEMES DE COGNITION, PSYCHOLOGIQUES ET SOCIAUX DANS L'AT

Chair: William Davis, UK – Ennio Del Giudice, Italy

18.15 Cognition et AT: mise à jour - Franziska Hoche, USA
La cognition est liée à la capacité à acquérir des connaissances. Dans l'AT comme dans la population générale, cette capacité est très variable et dépend également de l'environnement et sans doute de génétique.

Il est évident que les symptômes neurologiques, avec un effet sur les yeux, la parole et la fatigue, ont des conséquences sur la capacité d'apprentissage des personnes atteintes d'AT. Il y a cependant des compensations qui se mettent en place et les processus d'apprentissage peuvent être améliorés par l'entraînement et des moyens adaptés.

Plus les difficultés sont détectées tôt, plus les interventions sont efficaces..

18.30 Problèmes psychologiques et relationnels - Ennio del Giudice, Italy
À partir de l'observation de quatre familles toutes concernées par l'AT mais réagissant toutes de manière différente face à la maladie, ce psychologue note les trois points suivants qui s'appliquent autant aux individus malades qu'en bonne santé :

• tous sont différents par leur affect, leur intelligence et leur façon d'être
• tous ont des relations avec les autres
• tous sont exposés à des facteurs de stress psychologiques et environnementaux

18.45 Vivre bien avec l'AT sous l'angle de l'impact psychologique et émotionnel de la maladie sur la qualité de vie - Anne Murray, UK
Les facteurs connus de bien-être pour les personnes atteintes d'AT sont les suivants :

• relations sociales et réseaux sociaux
• occupations journalières
• mobilité
• bien-être émotionnel
• indépendance
• finance
• bonne prise en charge médicale

Mais, s'il est un critère important, c'est que le jeune atteint d'AT soit écouté et entendu, qu'il ne soit pas considéré seulement comme une personne malade mais comme un être à part entière.

19.00-19.20 Discussion

Commentaires sur la session

Comme tous les individus, les personnes atteintes d'une pathologie invalidante s'épanouissent par les contacts qu'elles ont avec les autres, par le partage et par la reconnaissance par autrui de ce qu'elles ont à donner, notamment beaucoup d'amour.

Recommandations ATEurope

C'est une des raisons pour lesquelles il faut tout mettre en oeuvre pour multiplier les relations sociales, les échanges.

Un chien d'assistance, en plus d'apporter de l'aide au quotidien et d'être le plus fidèle des compagnons, est un excellent moyen de lier des relations en étant particulièrement attractif.

Mais il n'est malgré tout pas aisé de donner, d'exister en faisant plaisir aux autres, quand on a des problèmes pour contrôler ses mouvements: ne pas faire que recevoir, mais pouvoir donner, ne serait-ce que pour faire plaisir... Certaines activités le permettent, la cuisine par exemple.

Concernant l'apprentissage, je vous renvoie au site ATEurope.

9- SESSION COURTE: FACTEURS INFLUENÇANT LA SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE

Chair: Martin Lavin, Australia

9.00 Comment NGS peut contribuer à identifier les facteurs génétiques qui influent sur la sévérité de la maladie - Vincenzo Nigro, Italy
NGS = New Generation Sequencing
Les progrès du séquencement de l'ADN ont été très conséquents ces dernières années. Non seulement il est de plus en plus rapide, mais jusqu'ici, la lecture du génome était fragmentée alors qu'il est possible maintenant de reconstituer un chromosome complet.

Ceci permet de considérer plus précisément les différentes variantes de modifications génétiques, plus de 2000 dans l'AT.

9.15 Identification de mécanismes potentiels pour supprimer les pathologies de l'AT - Rimma Belotserkovskaya, UK
L'équipe anglaise s'attache à expliquer pourquoi, chez certaines personnes atteintes d'AT qui n'ont pas ou peu de production d'ATM, les symptômes neurologiques sont plus légers. Ses résultats intermédiaires l'amènent à évoquer les pistes suivantes :

• une expression résiduelle d'ATM dans le cerveau par un mécanisme alternatif
• le réarrangement chromosomique (des morceaux de chromosome changent de place)
• un suppresseur de mutation ailleurs dans le génome

9.30 Discussion
• variabilité du phénotype au sein de familles

10-SESSION: CAS INUSUELS OU DIFFICILES ET DISCUSSIONS ET PROJETS DE RECHERCHE DE JEUNES CHERCHEURS

Chairs: Domenico Delia, Agata Polizzi, Italy
10.00 Revue systématique de l'histoire naturelle de l'ataxie-télangiectasie : résultats de séries de cas - E. Petley*, S. Ojha, W.P. Whitehouse, *UK

Le jeune chercheur s'est attaché à reprendre les données anglaises pour en extraire des statistiques sur les différents symptômes de l'AT.

10.10 relations entre le taux de vitamine D et le fonctionnement anormal du foie chez les enfants atteints d'AT - M. Delgado-Thompson*, A. Prayle, M. Suri, A. Bush, J. Bhatt, *UK
Le métabolisme de la vitamine D est lié au foie. L'étude montre que les personnes atteintes d'AT présentant des problèmes de foi ont également une carence en vitamine D.

10.20 Phénoménologie des myoclonies au début de l'enfance chez les patients AT atteints d'une forme avancée de la maladie - S. Galosi*, C. Caputi, D. D'Agnano, M.T. Giannini, V. Leuzzi, *Italy
Les myoclonies sont de brefs mouvements involontaires des muscles rencontrés chez certaines personnes atteintes d'AT à partir de l'adolescence. Elles sont souvent associées à la dystonie.

Commentaires

Outre les progrès du décryptage du génome qui permettra à l'avenir de ne plus louper de mutations, il est encore fait état d'une carence en vitamine, la D cette fois, sans qu'il n'y ait de recommandation malgré une question en ce sens, une nouvelle fois...

A part la conclusion ci-après, c'est ici que s'arrête ce compte-rendu. En effet, il n'y avait qu'un seul avion en ce samedi pour rentrer à Paris, comme pour d'autres destinations d'ailleurs: la salle était déjà très clairsemée en ce samedi matin...

10.30 Symptômes orthopédiques, leur pertinence et les interventions dans l'AT - T. Burgers*, R. Jahnsen, *Norway

10.40 Traitement des granulomes chez les patients atteints d'AT - S. Woelke, E. Valesky, S. Bakhtiar, H. Pommerening*, L.M. Pfeffermann, R. Schubert, S. Zielen, *Germany

10.50 Ataxie télangiectasie au-delà de l'âge de 30 ans - N. van Os*, C.M.R. Weemaes, M. van Deuren, B.P.C. van de Warrenburg, M.A.A.P. Willemsen, *The Netherlands

11.00 Traitement de dystonie sévère dans chez une personne atteinte d'AT - M. Theis*, H. Pommerening, S. Wolke, S. Zielen, M. Kieslich, *Germany

11.10 Ataxie télangiectasie : étude épidémiologique au Brésil
J. Loekmanwidjaja*, E.O. Dantas, J.L. Mazzucchelli, C.S. Aranda, J.F.S. Ferreira, V.M. Dantas, V.S.F. Sales, M.M.S. Vileva, I.P. Mota, C.M. Kokron, M.T. Barros, N.A. Rosario, H.J. Chong Neto, O.A. Takano, M.I.S.V. Nadaf, L.S.L. Moraes, F.S. Tavares, F. Rabello, E.S. Goudoris, M. Souza, A.C. Branco, A. Condino-Neto, W.C.N. Forte, F.A.A. Carvalho, G. Segundo, M.F.A. Cheik, P.R. Junior, M. Peres, A.M. Oliveira, A.C. Porto-Neto, A.S. Grumach, D.C. Costa, N.M.N. Antunes, V. Nudelman, C.T.M. Pereira, D.C. Bichietti-Silva, C.C.M. Prando, B.T. Costa-Carvalho, *Brasil

11.20 Bio marqueurs et thérapie de précision pour l'AT: une étude ex-vivo sur des cellules souches pluripotentes - S. Masneri*, E. Genova, F. Cavion, M. Lucafò, M. Pelin, A. Tesser, E. Piscianz, G. Lanzi, R. Ferraro, G. Decorti, A. Tommasini, S. Giliani, G. Stocco, *Italy

11.30 REMARQUES DE FIN

Cynthia Rothblum-Oviatt, USA
William Davis, UK
Claudio Pignata, Italy

11.45 Brunch